李丹妮，汪劭婷

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)院1內(nèi)科，2呼吸內(nèi)科，北京 100730

1932年，Warren和Gates[1]提出了多原發(fā)癌的概念，即同一例患者體內(nèi)單個或多個器官組織同時或先后發(fā)生兩種或兩種以上的原發(fā)性惡性腫瘤。其中，首先發(fā)現(xiàn)的腫瘤為第一原發(fā)癌，同時性原發(fā)癌指第二原發(fā)癌與第一原發(fā)癌同時發(fā)生或相繼在6個月內(nèi)出現(xiàn)；異時性原發(fā)癌指第二原發(fā)癌在第一原發(fā)癌發(fā)生6個月后出現(xiàn)。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，腫瘤的早期診斷和治療水平均不斷提高，腫瘤患者的預(yù)后也得到了有效改善。近年來，美國的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，約有16%的新發(fā)腫瘤為第二原發(fā)癌，甚至第三原發(fā)癌[2]。關(guān)于肺癌和淋巴瘤組成的多原發(fā)癌的報道在國內(nèi)多為個例報道，本研究對24例肺癌和淋巴瘤組成的多原發(fā)癌患者的病歷資料進行分析，探討肺癌與淋巴瘤之間的關(guān)系、發(fā)生多原發(fā)癌的危險因素及臨床特征等，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料收集

通過計算機病案管理系統(tǒng)檢索2008年8月至2018年8月北京協(xié)和醫(yī)院收治的24例經(jīng)病理證實為肺癌和淋巴瘤組成的多原發(fā)癌患者的病歷資料。其中，雙原發(fā)癌23例，三原發(fā)癌（先后診斷為淋巴瘤、肺癌、肝癌）1例；男19例，女5例，男女比例為3.8∶1。

1.2 觀察指標(biāo)

分析24例淋巴瘤和肺癌組成的多原發(fā)癌患者的臨床特征、腫瘤組織學(xué)類型、臨床分期、兩種原發(fā)腫瘤發(fā)生的時間間隔及治療情況。腫瘤診斷以組織學(xué)診斷時間為準(zhǔn)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

肺癌組織學(xué)分類法采用中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院病理科制定的肺癌分化表型分類法[3]，分期依據(jù)手術(shù)發(fā)現(xiàn)、病理診斷及影像學(xué)等資料；非小細(xì)胞肺癌采用國際肺癌研究協(xié)會制定的第7版TNM分期系統(tǒng)[4]；小細(xì)胞肺癌采用美國退伍軍人肺癌協(xié)會應(yīng)用的兩分期系統(tǒng)[5]。淋巴瘤診斷及分類依據(jù)世界衛(wèi)生組織制定的第4版造血和淋巴組織腫瘤的分類標(biāo)準(zhǔn)[6]；淋巴瘤的臨床分期依據(jù)Ann Arbor標(biāo)準(zhǔn)[7]進行評估。

2 結(jié)果

2.1 吸煙史及家族史

24例肺癌和淋巴瘤組成的多原發(fā)癌患者中，16例患者有長期大量吸煙史，且均為男性，男性吸煙率為84.2%（16/19）。7例患者有腫瘤家族史，占29.2%（7/24），其中1例患者的父親患有肺癌；1例患者的父親患有胃癌，弟弟患有肺癌；1例患者的父親患有胃癌；1例患者的父親患有結(jié)腸癌；1例患者的父親患有膀胱癌；1例患者的母親患有食管癌；1例患者的母親患有子宮內(nèi)膜癌。

2.2 發(fā)病年齡及兩種腫瘤的發(fā)病時間間隔

24例肺癌和淋巴瘤組成的多原發(fā)癌患者中，同時性原發(fā)癌8例，異時性原發(fā)癌16例；第一原發(fā)癌確診時，患者的年齡為22～77歲，中位年齡為55.5歲；第二原發(fā)癌確診時，患者的年齡為41～80歲，中位年齡為63歲；異時性原發(fā)癌中，7例患者的第二原發(fā)癌發(fā)生在第一原發(fā)癌確診后5年內(nèi)，5例患者的第二原發(fā)癌發(fā)生在第一原發(fā)癌確診后5～10年間，4例患者的第二原發(fā)癌發(fā)生在第一原發(fā)癌確診10年后，其中兩種腫瘤發(fā)生的最長時間間隔為35年。

2.3 第一原發(fā)癌的組織類型及治療

24例肺癌和淋巴瘤組成的多原發(fā)癌患者中，21例患者的第一原發(fā)癌為淋巴瘤，3例患者的第一原發(fā)癌為肺癌。

21例第一原發(fā)癌為淋巴瘤的患者中，非霍奇金淋巴瘤19例，霍奇金淋巴瘤2例。非霍奇金淋巴瘤中，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤7例，脾邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤3例，T細(xì)胞淋巴瘤2例，血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤1例，濾泡性淋巴瘤1例，黏膜相關(guān)性淋巴瘤1例，4例患者的資料缺失；2例霍奇金淋巴瘤均為經(jīng)典型，其中1例以淋巴細(xì)胞為主型，1例為混合細(xì)胞型；淋巴瘤的臨床分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期2例，Ⅲ期2例，Ⅳ期15例；淋巴瘤的治療方法：僅接受單純化療[化療方案包括環(huán)磷酰胺+表柔比星+長春地辛+強的松（CHOP）方案，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP（R-CHOP）方案，利妥昔單抗、氨甲蝶呤聯(lián)合CHOP（R-MTX-CHOP）方案，利妥昔單抗+地塞米松+高劑量阿糖胞苷+順鉑（R-DHAP）方案，利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、長春地辛和潑尼松（R-CVP）方案，氨甲蝶呤、培門冬酶聯(lián)合GDP（GDPML）方案，吉西他濱+順鉑+地塞米松（GDP）方案，表柔比星+博來霉素+長春地辛+達卡巴嗪（ABVD）方案]12例，接受CHOP方案化療聯(lián)合放療5例，行手術(shù)切除1例，僅行支持治療3例。

3例第一原發(fā)癌為肺癌的患者中，男性2例，女性1例；1例男性患者有肺癌家族史及長期大量吸煙史，其病理類型為小細(xì)胞肺癌，其余2例患者均為腺癌；3例患者分別接受手術(shù)、化療、聯(lián)合放化療。

2.4 第二原發(fā)癌的臨床特征

第二原發(fā)癌為肺癌的21例患者中，男性17例，女性4例，男女比例為17∶4；中位發(fā)病年齡為63歲；其中15例（71.4%）患者有長期大量吸煙史，6例（28.6%）患者有腫瘤家族史。病理類型方面，2例為小細(xì)胞肺癌，均為廣泛期；17例為腺癌（包括上述的4例女性），其中11例患者的分期為Ⅲ/Ⅳ期；2例為鱗狀細(xì)胞癌，分期為Ⅲ/Ⅳ期。分子學(xué)特征方面，有11例患者完善了基因檢測，其中僅有1例女性、不吸煙腺癌患者檢出表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基 因突變。

第二原發(fā)癌為淋巴瘤的3例患者中，除1例病理為肺黏膜相關(guān)淋巴瘤外，另2例均為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。

3 討論

大宗的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，發(fā)生第二原發(fā)癌的危險因素包括第一原發(fā)癌的發(fā)病年齡小、第一原發(fā)癌的治療策略、兩種腫瘤共同的致病因素（如吸煙、病毒感染）和遺傳易感性（如單個核苷酸多態(tài)性）[8-9]。而吸煙、遺傳因素是肺癌和淋巴瘤發(fā)生的共同危險因素。在本研究納入的21例第二原發(fā)癌為肺癌的多原發(fā)癌患者中，71.4%（15例）的患者有長期大量吸煙史，28.6%（6例）的患者有腫瘤家族史。相關(guān)研究表明，散發(fā)性肺癌患者發(fā)病的中位年齡為70歲[10]，而本研究中第二原發(fā)癌為肺癌的多原發(fā)癌患者中，肺癌的中位發(fā)病年齡為63歲，較散發(fā)性肺癌的發(fā)病年齡略??；除常見的危險因素之外，淋巴瘤本身、化療藥物對機體免疫功能的影響、放化療治療對染色體的損害等因素也增加了淋巴瘤患者對肺癌的易感性。

淋巴瘤患者可能發(fā)生多種第二原發(fā)癌。Chien等[11]在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，非霍奇金淋巴瘤患者發(fā)生第二原發(fā)癌的概率較普通人群增高1.5倍，其中第二原發(fā)癌包括白血病、骨髓瘤、骨或軟組織腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)或頭面部腫瘤、肝癌、肺癌等。而淋巴瘤和肺癌組成的多原發(fā)癌的相關(guān)報道在國內(nèi)外多為個案報道[12-14]。已有研究表明，肺癌是淋巴瘤患者較為常見的第二原發(fā)癌，Lorenzo Bermejo等[15]對60 901例非霍奇金淋巴瘤患者的病歷資料進行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6815例非霍奇金淋巴瘤患者發(fā)生第二原發(fā)癌，而肺癌是第二原發(fā)癌中常見的腫瘤之一；在確診為淋巴瘤之后，肺癌發(fā)生的相對風(fēng)險隨著時間延長呈U型變化，即淋巴瘤確診后1年內(nèi)及10年后為肺癌發(fā)生的兩個高峰。而另一篇關(guān)于74 831例霍奇金淋巴瘤患者的Meta分析結(jié)果顯示，793例霍奇金淋巴瘤患者發(fā)生了第二原發(fā)肺癌，且隨著時間的延長肺癌發(fā)生的相對風(fēng)險越高，隨訪10～14年達到肺癌發(fā)生的高峰[16]。本研究中，診斷淋巴瘤10年后未出現(xiàn)肺癌發(fā)生的高峰，可能與病例數(shù)較少及時間間隔延長后失訪病例增加有關(guān)。

淋巴瘤患者的臨床分期也可能是影響第二原發(fā)癌發(fā)生的因素，Okines等[17]觀察了3764例淋巴瘤患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Ⅲ、Ⅳ期淋巴瘤患者發(fā)生第二原發(fā)癌的風(fēng)險為Ⅰ、Ⅱ期患者的1.7倍。本研究結(jié)果顯示，第一原發(fā)癌是淋巴瘤的多原發(fā)癌患者中，81.0%（17例）的患者的臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期，提示分期晚的腫瘤患者繼發(fā)第二原發(fā)癌的風(fēng)險可能更高。

淋巴瘤的治療方案可能影響第二原發(fā)癌的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，接受放療的霍奇金淋巴瘤患者在放療野鄰近部位可發(fā)生第二原發(fā)癌（如胃癌），且第二原發(fā)癌的發(fā)生概率與放療劑量呈正相關(guān)[18]。一項病例回顧研究表明，在霍奇金淋巴瘤患者中，烷化劑治療、放療（5 Gy或更高的輻射劑量）是肺癌發(fā)生的危險因素，且隨著化療周期和放療輻射劑量的增加，肺癌的發(fā)生風(fēng)險也隨之增加[19]。放化療聯(lián)合應(yīng)用是否進一步增加肺癌的發(fā)生風(fēng)險尚不明確[20]。本研究中，17例患者接受化療或聯(lián)合放化療，化療方案中多含有環(huán)磷酰胺、順鉑等烷化劑，因此，隨著患者生存與預(yù)后的改善，治療相關(guān)遠期不良反應(yīng)應(yīng)得到臨床重視。

相關(guān)文獻表明，烷化劑治療后非霍奇金淋巴瘤患者日后發(fā)生肺鱗狀細(xì)胞癌或小細(xì)胞肺癌的風(fēng)險提高[15]。但本研究結(jié)果顯示，第二原發(fā)癌為肺癌的組織學(xué)分類以腺癌為主，占81.0%（17例），鱗狀細(xì)胞癌與小細(xì)胞肺癌各占9.5%（各2例）；而11例完善基因檢測的患者中，僅有1例患者發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變，突變率較散發(fā)肺癌患者偏低。因此，可能需要更大的樣本量來觀察第二原發(fā)肺癌的病理及分子學(xué)特點，提示肺癌作為第二原發(fā)癌，其發(fā)病機制可能與第一原發(fā)癌有所不同。

肺癌早期可能無特異性臨床癥狀，臨床中多數(shù)肺癌患者確診時即為晚期。但淋巴瘤患者的規(guī)律隨訪影像學(xué)檢查有助于早期發(fā)現(xiàn)肺癌；本研究結(jié)果顯示，28.6%（6例）的第二原發(fā)肺癌患者的臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期。本研究中還有3例患者的第一原發(fā)癌為肺癌，間隔1年、7年、9年后發(fā)生第二原發(fā)癌，且均診斷為淋巴瘤，考慮淋巴瘤的發(fā)生可能與患者手術(shù)或放/化療后機體免疫功能低下相關(guān)，但本研究病例數(shù)較少，故仍有待進一步研究證實。

綜上所述，24例肺癌和淋巴瘤組成的多原發(fā)癌患者中，男性、有吸煙史及有腫瘤家族史的患者所占比例較高，結(jié)合文獻復(fù)習(xí)，考慮肺癌與淋巴瘤的發(fā)生可能有一定的關(guān)系，吸煙、基因、放化療等因素是繼發(fā)第二原發(fā)癌的可能危險因素，在第一原發(fā)癌治療后出現(xiàn)新發(fā)病灶，臨床上需考慮到有第二原發(fā)癌的可能性。