程克斌 徐金富 李惠萍

蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院 上海市肺科醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科200433

支氣管擴(kuò)張癥是指各種原因引起的支氣管樹的病理性、永久性擴(kuò)張，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)生化膿性感染的氣道慢性炎癥，臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)咳嗽、咳痰，有時(shí)伴有咯血，可導(dǎo)致呼吸功能障礙及慢性肺源性心臟病。隨著高分辨胸部CT(high-resolution computed tomography，HRCT)的廣泛開展，支氣管擴(kuò)張癥的臨床診斷逐漸增多[1]；在美國，從1993～2006年支氣管擴(kuò)張的住院率以每年2%～3%的增長率呈逐年上升，從2000～2007年間其年患病增長率為8.7%[2]。HRCT檢查結(jié)果顯示，臨床診斷為慢性支氣管炎或COPD的患者中，約15～30%的患者可發(fā)現(xiàn)支氣管擴(kuò)張病變，重度COPD患者合并支氣管擴(kuò)張的甚至可達(dá)50%。近年來，醫(yī)療技術(shù)有了長足進(jìn)步，但來自歐洲的數(shù)據(jù)表明，支氣管擴(kuò)張癥的病死率仍以每年3%的比例增高[3]。

作為一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病，在我國絕大多數(shù)患者均為非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥，其病理特征為中等大小的支氣管不可逆擴(kuò)張[4]。研究表明，支氣管擴(kuò)張并非機(jī)體對慢性感染的易感或單純支氣管結(jié)構(gòu)的異常，而是病原體、宿主微生物群和宿主炎癥、免疫調(diào)節(jié)之間相互作用的結(jié)果[5-7]。歐洲研究數(shù)據(jù)顯示，約50%的支氣管擴(kuò)張癥患者每年加重不少于2次，1/3需要住院治療；頻繁加重導(dǎo)致生活質(zhì)量下降、肺功能惡化、病死率上升、醫(yī)療開支增加[8-9]。因此，通過調(diào)節(jié)免疫控制、減少支氣管擴(kuò)張癥的急性加重對預(yù)后具有重要意義?，F(xiàn)將支氣管擴(kuò)張癥的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制及其免疫調(diào)節(jié)治療進(jìn)展綜述如下。

1 支氣管擴(kuò)張癥的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

1.1 細(xì)胞在支氣管擴(kuò)張癥氣道炎癥中的作用 支氣管擴(kuò)張癥的炎癥主要為中性粒細(xì)胞性炎癥，且與持續(xù)的細(xì)菌感染密切相關(guān)。中性粒細(xì)胞是支氣管擴(kuò)張癥氣道中分布最多，也是最重要的免疫細(xì)胞，穩(wěn)定期患者氣道中數(shù)量增加，急性加重期或合并細(xì)菌感染時(shí)數(shù)量增加更加明顯[10]。中性粒細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子作用下遷移至氣道內(nèi)發(fā)揮吞噬作用和殺滅作用。中性粒細(xì)胞利用表面受體來識別細(xì)菌結(jié)構(gòu)和病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)；Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)，如TLR2、TLR4是最明確的細(xì)菌感染受體。支氣管擴(kuò)張癥感染的常見病原菌均可激活TLRs[11]。研究發(fā)現(xiàn)，支氣管擴(kuò)張癥患者血清E選擇素、細(xì)胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1)和血管細(xì)胞黏附分子1(vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1)水平顯著升高，且血清黏附分子水平與肺功能和痰量相關(guān)，表明黏附分子在支氣管擴(kuò)張癥的形成過程中發(fā)揮一定作用[12]。中性粒細(xì)胞在脫顆粒過程中分泌大量蛋白酶，包括彈性蛋白酶、組織蛋白酶G、蛋白酶3和基質(zhì)金屬蛋白酶[13]。彈性蛋白酶具有蛋白溶解作用，可誘導(dǎo)釋放細(xì)胞因子，直接促進(jìn)炎癥發(fā)生，并與疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志物相關(guān)，如24 h痰量、肺功能和支氣管擴(kuò)張肺葉數(shù)[10，13]。彈性蛋白酶還可裂解中性粒細(xì)胞表面的Fcγ受體和C1受體，而這兩種受體對于中性粒細(xì)胞的吞噬能力至關(guān)重要[14]。在支氣管擴(kuò)張癥患者的氣道中，大量彈性蛋白酶釋放，超過抗蛋白酶的中和能力，從而損傷中性粒細(xì)胞的吞噬作用。

巨噬細(xì)胞在肺局部免疫及病原體監(jiān)視清除中發(fā)揮重要作用，在支氣管擴(kuò)張癥氣道中的數(shù)量顯著增加。巨噬細(xì)胞分泌大量的炎性介質(zhì)，如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factorα，TNF-α)、IL-8、白三烯B4、內(nèi)皮素1及彈性組織解離酶等，這些炎性介質(zhì)可促進(jìn)中性粒細(xì)胞遷移至氣道。巨噬細(xì)胞的關(guān)鍵作用是胞葬功能，可清除凋亡細(xì)胞。最新研究顯示，支氣管擴(kuò)張癥患者的肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬作用及胞葬功能均有不同程度的減低，不能有效清除病原體及壞死上皮細(xì)胞，促進(jìn)了生物膜的形成，造成組織損傷和持續(xù)感染，最終導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張的形成[15]。維生素D結(jié)合蛋白(vitamin D binding protein，VDBP)通過活化肺泡巨噬細(xì)胞而在胞葬過程中發(fā)揮作用。Wood等[16]發(fā)現(xiàn)，在α1-抗胰蛋白酶缺乏的患者中，VDBP基因的GC2變異型與支氣管擴(kuò)張癥之間存在關(guān)聯(lián)。

最近一項(xiàng)關(guān)于支氣管擴(kuò)張癥患者的手術(shù)病理研究發(fā)現(xiàn)，許多病變的支氣管周圍分布著富含B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和生發(fā)中心的淋巴樣聚集體[17]。支氣管擴(kuò)張癥患者氣道中的T淋巴細(xì)胞在清除細(xì)胞外細(xì)菌和真菌中具有重要作用。在轉(zhuǎn)錄因子RORγt和RORα的調(diào)節(jié)下，初始CD4+T細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞，后者可分泌一種強(qiáng)效的促炎癥細(xì)胞因子和中性粒細(xì)胞趨化物IL-17[18]。研究發(fā)現(xiàn)，支氣管擴(kuò)張癥患者的支氣管上皮中IL-17和Th17細(xì)胞水平增加?？乖f呈相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體缺乏者無法生成CD8+T細(xì)胞而反復(fù)發(fā)生呼吸道感染，最終發(fā)展為支氣管擴(kuò)張癥；另外，人類免疫缺陷病毒(human immunodeficency virus，HIV)病毒攻擊CD4+T淋巴細(xì)胞使其數(shù)量銳減，也可反復(fù)發(fā)生感染導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張癥[18-19]。家族性支氣管擴(kuò)張癥可見于HLA-Ⅰ類抗原表達(dá)缺陷而致自然殺傷細(xì)胞功能異常的患者，提示自然殺傷細(xì)胞可能在支氣管擴(kuò)張癥發(fā)病中有一定作用。

1.2 免疫球蛋白和其他抗微生物肽 許多免疫球蛋白缺陷與支氣管擴(kuò)張癥相關(guān)，包括X連鎖丙種球蛋白缺乏癥、Ig A缺乏癥、普通變異型免疫球蛋白缺乏癥、IgG亞型缺乏以及特定抗原的抗體缺乏等。與血液腫瘤相關(guān)的獲得性免疫球蛋白缺乏亦可引起支氣管擴(kuò)張癥。某些支氣管擴(kuò)張癥患者盡管可檢測到高水平的特定病原體抗體，但由于微生物形成生物膜并釋放毒力因子，以及其他一些未知原因，故仍不能有效清除氣道細(xì)菌。此外，中性粒細(xì)胞蛋白酶在氣道內(nèi)裂解免疫球蛋白，也可導(dǎo)致后者失去調(diào)理作用[20-21]?？傊@些抗體是機(jī)體對各種病原體適應(yīng)性免疫應(yīng)答所必須的，其缺失導(dǎo)致呼吸道的反復(fù)感染，并最終可能形成支氣管擴(kuò)張癥。

1.3 細(xì)菌在支氣管擴(kuò)張癥中的慢性定植 支氣管擴(kuò)張癥中分離出來最常見的細(xì)菌有流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌[22]。這些細(xì)菌可通過形成生物被膜、分泌免疫阻斷物(Ig A蛋白酶)、分泌損傷氣道上皮纖毛的毒素等來逃避宿主的清除，產(chǎn)生慢性持續(xù)性感染或長期定植。研究表明，細(xì)菌定植、氣道中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和氣道炎癥之間存在直接聯(lián)系。銅綠假單胞菌是引起支氣管擴(kuò)張癥氣道炎癥的重要細(xì)菌，與病死率直接相關(guān)。因其可由非黏液表型轉(zhuǎn)變?yōu)轲ひ罕硇?，故能在氣道?nèi)持續(xù)存在。此外，它可形成生物膜，一方面可保護(hù)其免受宿主免疫系統(tǒng)的清除，另一方面還可增強(qiáng)抵御抗生素的能力[23]。中性粒細(xì)胞促進(jìn)生物膜的形成，假單胞菌一旦在生物膜內(nèi)定植，將可抵抗中性粒細(xì)胞的吞噬作用[24]。合并流感嗜血桿菌感染的支氣管擴(kuò)張癥患者具有適應(yīng)性免疫力，表現(xiàn)為外周血Th2細(xì)胞因子顯著升高，但CD40配體表達(dá)減少。金黃色葡萄球菌亦可產(chǎn)生生物膜，并具有形成小集落變異的能力，從而抵御抗生素。

2 支氣管擴(kuò)張癥的免疫調(diào)節(jié)治療

2.1 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是以一個(gè)大環(huán)內(nèi)酯為母體，通過羥基，以苷鍵和1～3個(gè)分子的糖相聯(lián)結(jié)的一類抗生素，按其大環(huán)結(jié)構(gòu)含碳母核的不同分為14、15及16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。越來越多的證據(jù)表明，14、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素顯示出抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，且不影響機(jī)體的穩(wěn)態(tài)[25]。14、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素包括紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素，目前認(rèn)為它們的免疫調(diào)節(jié)作用可能與下列因素有關(guān)[26-29]：(1)對炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)以及細(xì)胞因子的影響，大環(huán)內(nèi)酯類藥物通過干擾IL-1β、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α、一氧化氮和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)等的產(chǎn)生而發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。此外，還可通過抑制黏附分子的生成以減少中性粒細(xì)胞在炎癥部位的聚集，促進(jìn)中性細(xì)胞凋亡，加速巨噬細(xì)胞對中性粒細(xì)胞的吞噬，發(fā)揮抗炎作用；(2)對信號通路的影響，可通過調(diào)節(jié)TLR4的表達(dá)，從而減少其下游的核因子κB(nuclear factorκB，NF-κB)的產(chǎn)生，抑制炎癥反應(yīng)；(3)抑制氣道黏液的分泌，通過減少氣道分泌糖復(fù)合物和抑制上皮細(xì)胞MUC5AC m RNA基因表達(dá)與蛋白分泌以減少黏蛋白，從而減少痰液的分泌；(4)對致病菌的作用，減少生物膜形成，減少負(fù)責(zé)細(xì)菌黏附與運(yùn)動的分子的生成，減少細(xì)菌分泌細(xì)胞毒成分。

近來年有數(shù)個(gè)研究觀察了小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物在支氣管擴(kuò)張癥中的長期使用，都在不同程度上取得了一定的效果，包括減少患者的急性發(fā)作次數(shù)、延緩肺功能的下降、減少痰量及清除痰菌、改善生命質(zhì)量評分。新近發(fā)表的三個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)(EMBRACE研究、BAT研究、BLESS研究)結(jié)果也再次證實(shí)了上述療效。EMBRACE研究入選了141例新西蘭支氣管擴(kuò)張癥患者，分別給予500 mg阿奇霉素或者安慰劑，每周3次，持續(xù)6個(gè)月口服治療，結(jié)果顯示：與安慰劑比較，阿奇霉素能顯著降低支氣管擴(kuò)張癥的惡化頻率，但第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1)及生命質(zhì)量評分改善無明顯差異[30]。BAT研究入選了83例支氣管擴(kuò)張癥患者，分別給予250 mg阿奇霉素或者安慰劑，每日1次，持續(xù)12個(gè)月口服治療；研究同樣證實(shí)阿奇霉素可減少支氣管擴(kuò)張癥的急性發(fā)作次數(shù)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)小劑量阿奇霉素可改善支氣管擴(kuò)張癥患者的FEV1和FVC以及生命質(zhì)量評分[31]。在BLESS研究中，117例支氣管擴(kuò)張癥患者分別接受琥乙紅霉素400 mg(相當(dāng)于紅霉素250 mg)或者安慰劑，每日2次，持續(xù)12個(gè)月口服治療；與BAT研究一致，琥乙紅霉素可減少支氣管擴(kuò)張癥的急性發(fā)作頻率、改善FEV1，但未能改善生命質(zhì)量評分[32]。

盡管大部分臨床觀察研究中，患者均能耐受小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物，但長期使用勢必帶來細(xì)菌耐藥及菌群失調(diào)等風(fēng)險(xiǎn)。因此，大環(huán)內(nèi)酯類藥物的維持治療必須權(quán)衡利弊，兼顧藥物所帶來的耐藥、心臟毒性、耳毒性等不良反應(yīng)?，F(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)是鼓舞人心的，但尚需進(jìn)一步深入研究以確定其合適藥物、劑量、療程、收益人群以及長期使用的安全性[33-34]。

2.2 人工合成的多肽 人工合成的多肽可提高下呼吸道感染患者的機(jī)體免疫力，減少發(fā)作頻率[35]。常見的有胸腺肽α1、胸腺五肽、匹多莫德等。胸腺肽α1是刺激胸腺組織產(chǎn)生的28個(gè)氨基酸組成的多肽。胸腺肽α1可增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞分化與成熟功能，激活蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，進(jìn)入核內(nèi)激活細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄；如IL-1、IL-6和IL-8，介導(dǎo)B7家族成員表達(dá)活化，從而通過抗原遞呈細(xì)胞活化T細(xì)胞，激活獲得性免疫系統(tǒng)。胸腺五肽是由精氨酸、賴氨酸、天冬氨酸、纈氨酸、酪氨酸五種氨基酸組成的一個(gè)五肽片段。它也可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞分化與成熟，增加細(xì)胞因子受體水平，使更多的細(xì)胞因子與受體相結(jié)合，進(jìn)而提高機(jī)體免疫應(yīng)答功能。匹多莫德是一種人工合成的高純度二肽免疫刺激調(diào)節(jié)劑，可作用于免疫反應(yīng)的不同階段，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的作用以及中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的趨化、吞噬及殺傷作用，促進(jìn)中性粒細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫，促進(jìn)IL-2和γ干擾素的產(chǎn)生。

目前已有數(shù)個(gè)研究觀察了人工合成的多肽在支氣管擴(kuò)張癥患者中的應(yīng)用，并證實(shí)其調(diào)節(jié)免疫功能，可改善支氣管擴(kuò)張癥患者的肺功能，減少急性加重次數(shù)。免疫球蛋白缺乏者推薦定期應(yīng)用免疫球蛋白(每月靜脈注射丙種球蛋白500 mg/kg)可預(yù)防反復(fù)感染。余曉丹和劉波[36]通過對穩(wěn)定期支氣管擴(kuò)張癥患者66例的觀察研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，加用胸腺肽α1治療3個(gè)月后，治療組患者肺功能明顯改善，且1年內(nèi)急性加重次數(shù)也明顯減少。陳生等[37]研究發(fā)現(xiàn)，匹多莫德顆粒能更快地改善急性支氣管擴(kuò)張患者的癥狀。當(dāng)然，上述研究均為小樣本臨床對照研究，期待設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)雙盲多中心大樣本對照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

2.3 疫苗 常用的注射疫苗包括流感疫苗和肺炎球菌疫苗。注射流感疫苗可預(yù)防流感所致的繼發(fā)性肺部感染。對于支氣管擴(kuò)張癥患者，流感疫苗獲益缺乏強(qiáng)有力的特定證據(jù)，但間接證據(jù)表明每年注射流感疫苗可降低高危人群的死亡率、患病率，節(jié)省醫(yī)療保健費(fèi)用[38]。一項(xiàng)隨機(jī)對照研究結(jié)果表明，注射23價(jià)肺炎球菌疫苗可減少急性加重次數(shù)[39]。日本學(xué)者對包含20例支氣管擴(kuò)張癥的105例慢性呼吸道疾病患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，接種流感疫苗和23價(jià)肺炎疫苗可預(yù)防這些患者的下呼吸道感染[40]。因此，英國、沙特的支氣管擴(kuò)張癥指南及我國的專家共識均推薦患者接種疫苗以降低其發(fā)作[4，7，41]。

2.4 細(xì)菌溶解產(chǎn)物 細(xì)菌溶解產(chǎn)物，泛福舒(OM-85 BV)是一種免疫調(diào)節(jié)劑，它廣泛地用于預(yù)防COPD、慢性支氣管炎、呼吸道感染、慢性鼻竇炎等疾病的急性發(fā)作或加重[42]。OM-85 BV的主要成分為8種呼吸道感染最常見致病菌的凍干溶解物，分別是流感嗜血桿菌、肺炎雙球菌、肺炎克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、草綠色鏈球菌、化膿性鏈球菌、卡他奈瑟菌。OM-85可同時(shí)作用于固有免疫和適應(yīng)性免疫，它發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的機(jī)制可能包括以下幾點(diǎn)：(1)降低巨噬細(xì)胞的活化頻率；(2)上調(diào)吞噬細(xì)胞的黏附分子；(3)增加免疫球蛋白的分泌；(4)增強(qiáng)gp130基因轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)gp130相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生；(5)上調(diào)T1輔助細(xì)胞的功能、促進(jìn)單核細(xì)胞的活化；(6)作用CD4+T細(xì)胞，促進(jìn)γ干擾素的產(chǎn)生等。目前已有小樣本觀察研究證實(shí)泛福舒對支氣管擴(kuò)張癥患者的預(yù)防作用。另外，一項(xiàng)泛福舒對中國支氣管擴(kuò)張癥患者急性發(fā)作預(yù)防的雙盲、安慰劑、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，期待研究結(jié)果從循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上證實(shí)其對支氣管擴(kuò)張癥急性發(fā)作的預(yù)防作用[43]。

3 展望

在支氣管擴(kuò)張癥中，一方面，細(xì)菌通過對環(huán)境的適應(yīng)，發(fā)展出特定的機(jī)制以在氣道內(nèi)長期定植；另一方面，機(jī)體由于免疫調(diào)節(jié)能力失衡未能清除細(xì)菌，從而在感染過程中造成氣道炎癥，促進(jìn)支氣管擴(kuò)張癥的反復(fù)加重。免疫失衡是支氣管擴(kuò)張癥急性加重的重要因素，免疫調(diào)節(jié)劑對支氣管擴(kuò)張癥至關(guān)重要。期待更多的免疫調(diào)節(jié)藥物用于支氣管擴(kuò)張癥患者的治療，從而降低其急性發(fā)作的頻率、延緩肺功能的下降、減少患者的病死率、提高其生活質(zhì)量。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突