劉奕姝 于悅 譚慧文 肖莉

1中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院呼吸內(nèi)科，沈陽110004；2中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院急診科，沈陽110004；3中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院睡眠醫(yī)學(xué)中心，沈陽110004

OSAHS是指睡眠時(shí)上氣道反復(fù)塌陷阻塞引起的呼吸暫停和低通氣，會(huì)出現(xiàn)睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、低氧血癥、高碳酸血癥、白天嗜睡等癥狀，是一種常見疾病，且發(fā)病率呈逐漸上升趨勢[1]。而高海拔地區(qū)的高寒、低氧、低氣壓等氣候?qū)C(jī)體產(chǎn)生影響，尤其是低氧，使高海拔地區(qū)OSAHS患者在生理上、睡眠結(jié)構(gòu)上發(fā)生相應(yīng)變化更復(fù)雜，人在健康時(shí)就存在一定程度的低氧血癥，患OSAHS后缺氧更嚴(yán)重，并發(fā)癥更多，預(yù)后更差[2]。當(dāng)OSAHS患者在高原地區(qū)睡眠期間，除了阻塞性呼吸暫停之外，低壓低氧還會(huì)促進(jìn)頻繁的中樞性呼吸暫停(central sleep apnea，CSA)，從而導(dǎo)致間歇性和持續(xù)性低氧綜合癥，使OSAHS患者到高原旅行時(shí)容易發(fā)生不良事件[3]。

1 高原地區(qū)OSAHS流行病學(xué)特點(diǎn)

1993年Wisconsin睡眠隊(duì)列研究，以睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hyponea index，AHI)≥5且伴有白天過度嗜睡為診斷標(biāo)準(zhǔn)，該病中年男性患病率為4%，中年女性患病率為2%(年齡范圍30～60歲)。此后的研究更發(fā)現(xiàn)，高收入國家的患病率高于先前的報(bào)道(女性為10%，男性為20%)[4]。

高海拔一般指海拔在1 500 m以上的地區(qū)。哥倫比亞全國地形大致分為西部安第斯山區(qū)和東部亞諾斯平原兩個(gè)部分。Pham等[5]進(jìn)行了橫斷面研究，比較了哥倫比亞高海拔地區(qū)與低海拔地區(qū)睡眠呼吸障礙(sleep-disordered breathing，SDB)的患病率和嚴(yán)重程度，結(jié)果得出，與低海拔地區(qū)人群相比，高海拔地區(qū)人群中SDB的患病率和嚴(yán)重程度顯著增加。通過單變量邏輯回歸模型表明，與低海拔地區(qū)生活相比，居住在高海拔地區(qū)發(fā)生中重度睡眠呼吸暫停的概率增加了大約三倍，而清醒期間低氧血癥可能介導(dǎo)了海拔對睡眠呼吸暫?；疾÷实挠绊?。

2 OSAHS產(chǎn)生病理生理損傷的機(jī)制

OSAHS對機(jī)體產(chǎn)生損害是全身性的，其大致可分為兩種，慢性間歇性低氧和睡眠片段化。這兩種病理損害會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致各器官缺氧損傷、炎癥因子增加、血管內(nèi)皮損傷、交感神經(jīng)興奮、血管阻力增加，最終可能發(fā)展為心腦血管疾病、代謝性疾病、猝死等多系統(tǒng)損害。

2.1 血管內(nèi)皮損傷 完整的內(nèi)皮調(diào)節(jié)血管的張力和修復(fù)能力。內(nèi)皮功能障礙使這些穩(wěn)態(tài)通路改變。OSAHS患者自身的缺氧狀態(tài)，高碳酸血癥和伴有阻塞性呼吸暫停事件的升壓可能會(huì)作為釋放血管活性物質(zhì)的有效刺激物。NO(內(nèi)皮釋放的主要血管舒張物質(zhì))的水平在OSAHS患者中已被發(fā)現(xiàn)降低，并且通過持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)療法正?；痆6]。

2.2 血栓及纖溶系統(tǒng) 凝血功能增強(qiáng)或溶栓作用受抑制導(dǎo)致的高凝狀態(tài)與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加及OSAHS有關(guān)[7-9]。各種結(jié)果支持高凝狀態(tài)，OSAHS和心血管疾病之間的關(guān)系。首先，OSAHS患者血漿中幾種促凝血因子增高[10-13]。其次，未經(jīng)治療的OSAHS中D-二聚體水平升高與夜間低氧血癥的嚴(yán)重程度相關(guān)[14]。第三，睡眠碎片和睡眠效率數(shù)據(jù)與血管性血友病因子和可溶性組織因子的水平增加有關(guān)[15]。

2.3 氧化應(yīng)激 慢性間歇性低氧會(huì)交替出現(xiàn)缺氧-再氧合。其過程類似于缺血再灌注，產(chǎn)生了過多的氧自由基，破壞了氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)的平衡，導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生[16]。其對機(jī)體產(chǎn)生氧化損傷如細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化、細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和酶類變性、核酸DNA損傷等，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡、組織損傷、多種并發(fā)癥的發(fā)生。

在OSAHS患者中血漿氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)濃度較對照組高，經(jīng)呼吸機(jī)持續(xù)正壓通氣治療后可降低，說明OSAHS患者體內(nèi)存在氧化應(yīng)激[17]。有研究表明[18]，在OSAHS患者線粒體內(nèi)氧化標(biāo)志物丙二醛(malnoyldialedehyde，MDA)相比非OSAHS患者水平明顯升高，表明線粒體內(nèi)氧化能力升高，存在氧化抗氧化能力的失衡。

2.4 交感神經(jīng)興奮 OSAHS患者的慢性間歇性低氧方式可能通過兩種機(jī)制導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮，一是增強(qiáng)外周化學(xué)反射敏感性(低氧適應(yīng))。二是直接影響中樞交感神經(jīng)調(diào)節(jié)部位。CPAP治療降低交感神經(jīng)活性，增加動(dòng)脈壓力感受器敏感度，降低血管損傷風(fēng)險(xiǎn)[19]。

2.5 系統(tǒng)性炎癥 在OSAHS中，存在劇烈的局部和系統(tǒng)性炎癥。C反應(yīng)蛋白是炎癥的重要血清標(biāo)志物。根據(jù)疾病嚴(yán)重程度，OSAHS中C反應(yīng)蛋白水平升高[20]，并在CPAP治療后降低[21]。

3 高原地區(qū)OSAHS患者呼吸功能

在高海拔地區(qū)，對呼吸的影響主要是由缺氧造成的，不同動(dòng)物對低氧適應(yīng)能力是不同的，有典型的高山動(dòng)物獲得了穩(wěn)定遺傳，對高海拔低氧環(huán)境表現(xiàn)出完全適應(yīng)，也有平原生物進(jìn)入高原后，對低氧產(chǎn)生生理性代償反應(yīng)，稱為習(xí)服[22]。Pan等[23]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)缺氧可以顯著降低肺血管密度。也有研究分析高原缺氧條件下[24]，人在睡眠期間可以通過低氧通氣反應(yīng)(hypoxia ventilation response，HVR)的作用，缺氧時(shí)由于機(jī)體化學(xué)感受器被刺激，使肺泡過度通氣，二氧化碳排出增多，人體內(nèi)PaCO2降低，接近或低于呼吸閾值，可導(dǎo)致睡眠呼吸暫停，隨著呼吸停止，PaO2下降，PaCO2升高又引起過度通氣，循環(huán)進(jìn)行，形成周期性呼吸。研究表明，在單純?nèi)毖鯒l件下，PaCO2引起呼吸暫停的閾值并未發(fā)生改變。在高原靜息缺氧環(huán)境下，人體內(nèi)PaCO2降低，與引起呼吸暫停的PaCO2閾值之間的差值減小，則更容易發(fā)生呼吸暫停[25]。隨著海拔逐漸增加，低氧血癥加重，周期性呼吸的頻率增加，周期時(shí)間縮短[26]。

而本身出生在高原地區(qū)的OSAHS患者情況則不同，李蓉[27]的研究是將130例COPD合并OSAHS患者根據(jù)生活環(huán)境分為觀察組(65例)和對照組(65例)，觀察組為長居高原地區(qū)人群，對照組為平原人群。結(jié)果顯示，觀察組最低血氧飽和度、呼吸紊亂指數(shù)均顯著高于對照組，表明高原地區(qū)患者肺功能情況較其他患者稍好些，這可能與高原地區(qū)人們長期處于高原條件下生活，組織器官功能已經(jīng)習(xí)慣低壓、低氧的情況有關(guān)。

國外流行病學(xué)研究報(bào)道大約10%的OSAHS患者合并有COPD，而在COPD的患者中約有30%～40%合并有OSAHS[28]，臨床上稱之為重疊綜合征(overlap syndrome，OS)。1秒率(forced expiratory volume in one second to forced vital capacity ratio，F(xiàn)EV1/FVC%)是評價(jià)氣流阻塞程度和患者通氣功能的敏感指標(biāo)，反應(yīng)較大氣道的呼氣期阻力。在高原地區(qū)的OSA患者也有很多為OS，有人對高原地區(qū)OS患者與單純COPD患者或單純OSAHS患者對比，研究得出高原地區(qū)OS患者的FEV1/FVC%較單純的高原地區(qū)COPD患者明顯降低，說明上氣道和外周氣道阻塞同時(shí)存在時(shí)，可以增加氣道阻力，加重OS的阻塞性通氣功能障礙[29]，OS患者較單純COPD患者有更嚴(yán)重的夜間低氧血癥[30]。單純OSAHS患者在白天表現(xiàn)低氧血癥者較少見，但在OS患者中十分普遍。楊生岳等[30]進(jìn)行了前瞻性、隨機(jī)、對照研究，隨訪結(jié)果顯示，高原地區(qū)單純COPD與OS患者基礎(chǔ)肺功能相似，但OS患者靜息血氧飽和度(oxygen satureation，SaO2)和睡眠平均SaO2水平降低。這些研究旨在說明高原地區(qū)患有合并癥的OSAHS患者病情更嚴(yán)重，治療上需要更多注意。

4 高原地區(qū)OSAHS患者心血管功能

在上文OSAHS產(chǎn)生病理生理損傷的機(jī)制中不難發(fā)現(xiàn)這些機(jī)制都直接或間接地影響了患者的心血管功能。睡眠呼吸暫停(sleep apnea，SA)導(dǎo)致心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)患者發(fā)病率和病死率增加[31]。睡眠呼吸暫停似乎與CVD的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)，可能直接影響心臟功能和心律失常的發(fā)生[32]。在高原地區(qū)，低壓低氧刺激高原OSAHS患者的中樞性呼吸暫停，誘導(dǎo)交感神經(jīng)興奮，導(dǎo)致心率增快、心律失常和高血壓。有人提出，低氧誘導(dǎo)因子途徑扮演重要角色，其在高原中對慢性缺氧的適應(yīng)性反應(yīng)，在SA中產(chǎn)生的血管活性肽和由頸動(dòng)脈體表達(dá)的炎性細(xì)胞因子中觀察到的間歇性低氧中發(fā)揮作用。局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)和頸動(dòng)脈體炎癥的上調(diào)導(dǎo)致頸動(dòng)脈化學(xué)感受器功能的不良適應(yīng)，促成SA的病理生理學(xué)及其心血管后果[33]。高原對SA和CVD患者的作用尚未確定[26]，但缺氧在高原CVD和SA患者中的作用非常重要。

心血管事件的發(fā)生與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)。內(nèi)皮源性舒張因子NO通過與內(nèi)皮源性收縮因子(endothelin 1，ET-1)相互拮抗，決定患者血管的舒縮情況。國內(nèi)有研究[27]對高原OS患者的血清NO及ET-1水平檢測，結(jié)果顯示，高原OS患者組血清NO水平高于對照組(平原OS患者)，ET-1水平低于對照組，進(jìn)一步研究后還發(fā)現(xiàn)，OS患者低血氧飽和度與其血清NO和ET-1水平的表達(dá)有相關(guān)性。動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是心腦血管疾病的病理生理基礎(chǔ)，OSAHS可加速AS的發(fā)展，使多種炎癥因子水平上調(diào)。國內(nèi)有對高原低壓低氧環(huán)境是否會(huì)促進(jìn)OSAHS患者AS的發(fā)生做研究，測定中、高海拔藏族男性O(shè)SAHS患者血清IL-18、基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloprotein-9，MMP-9)的水平，IL-18是一種促炎癥細(xì)胞因子，MMP-9被認(rèn)為是心腦血管病的一種“報(bào)警器”。數(shù)據(jù)顯示高海拔各組研究對象血清IL-18、MMP-9水平均較中海拔對應(yīng)組升高，說明高海拔組的低壓低氧環(huán)境是炎癥因子上調(diào)的原因之一[34]。

OSAHS促進(jìn)心肌電不穩(wěn)定，并可能誘發(fā)夜間心臟性猝死，Latshang等[35]評估了OSAHS患者高原旅行期間低壓低氧是否會(huì)進(jìn)一步損害其心臟復(fù)極。研究取39例居住在海拔＜600 m地區(qū)的OSAHS患者，在490 m處研究期間和在高海拔(1 860 m處2 d，2 590 m處1 d)3 d的旅行期間停止CPAP，記錄SaO2，整夜夜間心率校正后的平均QT間期(mean QTc)和夜間1 min內(nèi)最長平均QTc(max QTc)。在1 860 m和2 590 m處，meanQTc與490 m處的對應(yīng)值相比顯著延長。此外，QT變異性(maxminQTc)和QT離散度的測量值在2 590 m處也顯著大于490 m處，數(shù)據(jù)表明，未經(jīng)治療的OSAHS患者在前往高原旅行時(shí)出現(xiàn)不良心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。

以上是已診斷為OSAHS的患者其旅行或居住在高原特殊環(huán)境下發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)增加，而Otero等[32]則評估了CVD患者在不同海拔高度的睡眠呼吸障礙的患病率，收集了三個(gè)城市的CVD患者的信息，其海拔高度分別為低海拔、中等海拔、高海拔。分析發(fā)現(xiàn)，在高海拔地區(qū)居住的患者中SA的發(fā)病率最高，CVD患者與高海拔地區(qū)的OSA和CSA有顯著相關(guān)性，同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)高海拔地區(qū)CVD疾病患者CSA患病率增加，而高海拔地區(qū)健康對照組則無CSA增加的情況，這表明對高原的慢性適應(yīng)可能起到一定作用。

5 高原地區(qū)OSAHS患者睡眠監(jiān)測

睡眠醫(yī)學(xué)常用的評估和診斷方法分為客觀和主觀兩類，客觀方法主要為多導(dǎo)睡眠圖，主觀方法主要為睡眠相關(guān)的評估量表。一般來說，失眠等多使用主觀的量表對嚴(yán)重程度，治療效果等進(jìn)行評估，而OSAHS則需進(jìn)行客觀的睡眠監(jiān)測來診斷，主觀量表用于輔助評估診斷。睡眠監(jiān)測包括電生理活動(dòng)和生理活動(dòng)兩類監(jiān)測，電生理活動(dòng)包括腦電、眼電、頦等處的肌電以及心電活動(dòng)，人們通過這些電生理活動(dòng)變化將睡眠進(jìn)行分期，成人整夜睡眠可分為5個(gè)期：清醒期(W)、非快眼動(dòng)睡眠1期(N1)、非快眼動(dòng)睡眠2期(N2)、非快眼動(dòng)睡眠3期(N3)、快眼動(dòng)睡眠期(rapid eye movement，REM)。生理活動(dòng)則包括睡眠呼吸時(shí)間的監(jiān)測。居住在高海拔地區(qū)的人在睡覺時(shí)會(huì)有短暫的喚醒和不規(guī)則呼吸，增加了睡眠不足的情況；也會(huì)產(chǎn)生睡眠結(jié)構(gòu)的變化包括轉(zhuǎn)向較輕的睡眠[36]。據(jù)報(bào)道，睡眠問題與高海拔地區(qū)及居住時(shí)間有關(guān)[37]。Pham等[5]概述了高海拔居民和低海拔居民的睡眠結(jié)果。與低海拔居民相比，高海拔居民的平均記錄時(shí)間和總睡眠時(shí)間(total sleep time，TST)更長，睡眠效率降低；在高海拔人群中睡眠后喚醒和喚醒指數(shù)是升高的，表明與低海拔居民相比，高海拔居民的睡眠障礙更嚴(yán)重。Bazurto Zapata等[38]研究發(fā)現(xiàn)在Bogota的海拔高度(約2 640 m)下，OSA患者睡眠期間的SaO2低于88%，隨著OSAHS嚴(yán)重程度的增加逐漸減少，特別是在REM睡眠期間。重度OSAHS患者在REM睡眠期經(jīng)皮血氧飽和度甚至低于80%，但目前對睡眠呼吸暫停綜合征(sleep apnea hypopnea syndrome，SAHS)患者此時(shí)發(fā)生肺動(dòng)脈高壓等并發(fā)癥的影響尚未確定。

楊生岳等[39]選擇高原慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者226例，經(jīng)多導(dǎo)睡眠儀監(jiān)測，確診為COPD合并OSAHS(OS)患者116例(A組)，單純COPD患者110例(B組)。對兩組患者分別進(jìn)行夜間睡眠監(jiān)測和記錄Epworth嗜睡評分(Epworth sleepiness scale，ESS)，并測定體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)和頸圍(neck circumference，Nc)。提示，高原OS患者體質(zhì)量越重、頸圍越大，則ESS評分越高；夜間睡眠AHI越高，低氧血癥越嚴(yán)重。高原OS患者還受低氧環(huán)境的影晌，所以高原OS患者夜間睡眠時(shí)的低氧血癥較平原OS更嚴(yán)重，更容易發(fā)生并發(fā)癥，預(yù)后不好。

6 高原地區(qū)OSAHS患者治療

未治療的OSAHS與長期健康后果相關(guān)，患者會(huì)出現(xiàn)很多健康問題，包括心血管疾病、代謝障礙、認(rèn)知功能障礙和抑郁癥。未經(jīng)治療的OSAHS也與生產(chǎn)力喪失、工作和機(jī)動(dòng)車事故導(dǎo)致傷害和死亡有關(guān)。關(guān)于平原OSAHS患者的治療大致有病因治療，糾正引起OSAHS或使其加重的基礎(chǔ)疾??；體位治療，側(cè)臥位睡眠降低AHI；減重、戒酒、戒煙；CPAP；口腔矯治器治療以及一些外科手術(shù)治療，其中CPAP為中重度OSAHS患者的首選治療，其長期療效已被證實(shí)。

而高原環(huán)境下的OSAHS治療則相對復(fù)雜。當(dāng)OSAHS患者急速升高到高海拔時(shí)，未經(jīng)治療的OSAHS常常被CSA所取代，此時(shí)他們的家庭氣道正壓通氣(positive airway pressure，PAP)基本設(shè)置是否足以治療其阻塞性睡眠呼吸暫停或與海拔相關(guān)的中樞性睡眠呼吸暫停，Nishida等[40]對此進(jìn)行了研究，得出結(jié)論基線PAP設(shè)置可能不足以消除低通氣，并且可能導(dǎo)致更高的AHI和更少的總睡眠時(shí)間。但目前尚不清楚需要多少額外的PAP來治療呼吸不足。Latshang-Ochsner等[41]也專門研究了OSAHS患者海拔高度(1 630～2 590 m)的影響以及該環(huán)境下的最佳治療方案。結(jié)果表明，患者在海拔高度睡覺時(shí)應(yīng)繼續(xù)使用CPAP。由于單獨(dú)使用CPAP不能控制海拔高度出現(xiàn)的CSA，因此應(yīng)特別考慮與乙酰唑胺和CPAP聯(lián)合治療，尤其是對于嚴(yán)重OSAHS和合并癥患者。通過預(yù)防低氧血癥和中樞性睡眠呼吸暫停，補(bǔ)充氧氣與CPAP聯(lián)合應(yīng)用可能對OSAHS患者和伴隨心肺疾病的患者有利。國外有研究，對平原地區(qū)OSAHS患者到高原旅行工作，家庭CPAP設(shè)備不方便攜帶和使用時(shí)，乙酰唑胺治療被認(rèn)為對此類患者有益，它可以改善夜間氧飽和度、SA和睡眠質(zhì)量。乙酰唑胺通過誘導(dǎo)代謝性酸中毒增加通氣量，通過抑制腎臟碳酸酐酶而增加通氣量。因此，乙酰唑胺的治療效果可歸因于過度換氣和高碳酸血通氣反應(yīng)的左移造成的氧合改善[42]。Latshang等[43]研究了乙酰唑胺是否能改善此類患者在高原停留期間心肌復(fù)極化誘發(fā)的QTc間期延長和產(chǎn)生心律失常的問題，數(shù)據(jù)表明，乙酰唑胺可防止高原誘發(fā)的OSAHS患者平均QTc和QT離散度的延長，因此如果CPAP不可行，乙酰唑胺可能會(huì)減少心臟不良事件的發(fā)生。在無法使用CPAP或無法使用電力的患者中，最佳擬合的下頜前移裝置可能是一種替代治療選擇，可在高原停留期間與乙酰唑胺聯(lián)合使用。單獨(dú)使用乙酰唑胺也是有益的，比沒有治療更好，因?yàn)樗纳屏搜躏柡投龋粑系K和OSAHS患者到高海拔地區(qū)的過度血壓升高[44]。

而也有部分OSAHS患者對CPAP治療不耐受或不接受，亦或病情嚴(yán)重，就診時(shí)已處于意識不清、嗜睡狀態(tài)，可待患者發(fā)紺等缺氧狀況改善，經(jīng)皮血氧飽和度測定＞85%考慮手術(shù)治療，石磊等[45]研究對青海地區(qū)(海拔2 000多米)經(jīng)多導(dǎo)睡眠議診斷中重度OSAHS患者39例手術(shù)病例術(shù)前術(shù)后臨床情況進(jìn)行記錄。得出術(shù)后體質(zhì)量下降明顯，AHI及平均最低血氧飽和度，血色素術(shù)后改變明顯。本研究患者術(shù)后1周內(nèi)出血約占30%，咽部疼痛較顯著，約75%患者感覺咽痛難忍，難以入眠。其中1例自述在此期間甚至有自殺的念頭，因此，此期間應(yīng)進(jìn)行心理治療，同時(shí)應(yīng)用鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜藥物需謹(jǐn)慎，此類藥物可引起呼吸抑制致嚴(yán)重后果。而術(shù)后減肥計(jì)劃是一個(gè)長期持之以恒的過程。

7 展望

高原地區(qū)的低壓低氧對SA患者的影響在病理生理機(jī)制，診斷再到治療等多方面都有體現(xiàn)。而且目前發(fā)現(xiàn)低氧血癥、睡眠呼吸障礙、慢性心肺疾病這三者相互影響，加速患者病情發(fā)展，但三者之間的作用機(jī)制仍然不確定，需要更多的研究來發(fā)現(xiàn)它們之間的聯(lián)系，并從中找到更加有效的治療辦法。高原地區(qū)提供了一個(gè)獨(dú)特的機(jī)會(huì)來研究SA對慢性疾病的健康影響，通過對高原地區(qū)SA的研究，早期發(fā)現(xiàn)診斷和治療這一類患者，阻止疾病進(jìn)一步發(fā)展成更嚴(yán)重的慢性心肺疾病，改善高原患者生活質(zhì)量。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突