張杰 季穎群

作者單位：116011 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

結(jié)核病是嚴重危害人類健康的主要傳染病之一，是我國一直以來重點防治的疾病之一；靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)也是一種發(fā)病率和死亡率均較高的疾病，包括肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)和深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)。近年來，關(guān)于肺結(jié)核或肺外結(jié)核并發(fā)VTE的報道逐漸增加[1-4]。本研究報道2例肺結(jié)核并發(fā)VTE患者，并對相關(guān)國內(nèi)外文獻進行復(fù)習(xí)和討論。

病例資料

例1男，83歲，于2015年4月20日入住大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院?；颊叻磸?fù)咳嗽、咳痰伴活動后氣促10年，未進行系統(tǒng)診治；1周前上述癥狀加重伴發(fā)熱，最高體溫39.5 ℃，無畏寒、寒戰(zhàn)，無咯血、盜汗，無胸痛。于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院門診行胸部CT檢查(2015年4月16日；圖1，2)，顯示雙肺多發(fā)囊狀透亮區(qū)，局部呈蜂窩狀改變，右肺大片滲出，右側(cè)少量胸腔積液，給予“哌拉西林-舒巴坦”靜脈輸液治療(2.5 g/次，1次/12 h)4 d，癥狀未減輕。既往：胃大部切除術(shù)后41年，闌尾切除術(shù)后20余年，吸煙指數(shù)1200，否認結(jié)核病病史。入院體格檢查：體溫37.1 ℃，心率68次/min，呼吸頻率20次/min，血壓130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；神志清楚，懶言，問答合理，口唇輕度發(fā)紺，雙肺呼吸音粗，右前胸聞及濕性啰音，心臟及腹部查體無明顯陽性體征，雙下肢對稱、無水腫，杵狀指陰性。血氣分析(吸入氧濃度21%)：pH值7.52(參考值7.35～7.45)，氧分壓57 mm Hg(參考值80～100 mm Hg)，二氧化碳分壓28.9 mm Hg(參考值35～45 mm Hg)。血常規(guī)：白細胞10.25×109/L(參考值3.5×109～9.5×109/L)，中性粒細胞0.71(參考值0.40～0.75)，血紅蛋白126 g/L(參考值130～175 g/L)，血小板357×109/L(參考值125×109～350×109/L)；C反應(yīng)蛋白97.8 mg/L(參考值0～8 mg/L)。凝血像：凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶時間(thrombin time，TT)均正常，纖維蛋白原(fibrino-gen，F(xiàn)ib)4.42 g/L(參考值1.8～3.9 g/L)；D-二聚體10 700.0 μg/L 纖維蛋白原當量(FEU)(定量免疫比濁法，參考值<550 μg/L FEU)；B型鈉尿肽241.62 ng/L(參考值0～100 ng/L)。生化指標：白蛋白28.1 g/L(參考值40.0～55.0 g/L)，血糖、肝功能、腎功能、心肌標志物均正常。腫瘤標記物：癌胚抗原7.41 μg/L(參考值0～5 μg/L)，細胞角蛋白19片段4.47 μg/L(參考值0～3.3 μg/L)，神經(jīng)元特異性烯醇化酶正常。風(fēng)濕免疫指標：抗核抗體滴度1∶1000(陽性;參考值1∶<100)，抗SSA抗體陽性，其余抗核抗體譜、抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體、抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體、抗心磷脂抗體均為陰性。1-3-β-D葡聚糖、曲霉菌半乳甘露聚糖檢測真菌均為陰性。痰一般細菌培養(yǎng)見正常咽喉菌群，真菌培養(yǎng)見白色假絲酵母菌，血培養(yǎng)陰性。心電圖：竇性心律，心電軸左偏，左室肥厚繼發(fā)T波改變。心臟彩色超聲：右房增大，主動脈瓣及瓣環(huán)鈣化，二尖瓣后瓣環(huán)鈣化伴輕度反流，三尖瓣反流(輕度)，肺動脈高壓(輕度)，左室收縮功能正常、舒張功能降低。雙下肢靜脈血管彩色超聲：右下肢股靜脈中下段血栓形成，右下肢腘靜脈血流速度降低，左下肢股、腘靜脈未見異常。進一步行CT肺動脈+雙下肢靜脈造影(圖3，4)，提示雙肺動脈栓塞，右側(cè)股靜脈下段、腘靜脈血栓形成。在抗感染治療(美洛西林舒巴坦3.75 g/次，1次/8 h，靜脈滴注；萬古霉素1 g/次，1次/12 h，靜脈滴注)基礎(chǔ)上加用低分子肝素鈉4250 IU(1次/12 h)皮下注射進行抗凝治療。入院5 d先后2次痰集菌濃縮后均查到抗酸桿菌，痰結(jié)核分枝桿菌PCR檢測陽性，非結(jié)核分枝桿菌PCR檢測陰性，遂轉(zhuǎn)至大連市結(jié)核病醫(yī)院(2015年4月25日)規(guī)范進行(H-R-E-Z)抗結(jié)核藥物治療(療程11個月，具體劑量、用法家屬敘述不詳)，同時繼續(xù)采用低分子肝素鈉皮下注射抗凝15 d后改為華法林(調(diào)整華法林劑量使國際標準化比值穩(wěn)定在2.0～3.0)口服抗凝治療1年自行停藥，抗結(jié)核藥物治療11個月后(2016年 4月)遵醫(yī)囑停藥，2016年9月18日行胸部CT復(fù)查(圖5，6)，提示右肺病變明顯吸收；患者拒絕進行CT肺動脈造影復(fù)查，隨訪至2018年10月1日，患者能夠正常生活。

例2男，64歲，2016年7月1日入住大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院。左下肢腫脹超過20 d，咳嗽、咳白色黏痰超過15 d，伴氣短、乏力、消瘦，無低熱、咯血、盜汗，無胸痛，肺部CT(2016年6月30日，見圖7，8)掃描顯示：雙肺多發(fā)斑片狀、片狀密度增高影，以雙肺上葉及下葉背段為著，部分病灶伴有空洞，較大者位于右肺上葉。既往高血壓病史10年，吸煙指數(shù)1200，否認結(jié)核病病史。入大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢查：體溫36.6 ℃，心率87次/min，呼吸頻率19次/min，血壓120/80 mm Hg，神志清楚，口唇無發(fā)紺，雙肺呼吸音對稱減弱，左下肺聞及散在吸氣相濕啰音，右上肺聞及局限性呼氣相哮鳴音，心律絕對不齊，第一心音強弱不等；腹部檢查未見明顯異常，雙下肢周徑測量：髕骨上緣以上15 cm處周徑無差異，髕骨下緣以下10 cm處周徑相差3 cm；雙下肢皮膚溫度和顏色正常，無水腫。血常規(guī)：白細胞6.04×109/L，中性粒細胞0.76，血紅蛋白154 g/L，血小板306×109/L；血氣分析(吸入氧濃度21%)：pH值7.446，氧分壓73 mm Hg，二氧化碳分壓31.8 mm Hg；凝血像：PT、APTT、TT均正常，F(xiàn)ib 4.64 g/L；D-二聚體4380 μg/L FEU(<550 μg/L FEU)；B型鈉尿肽410.72 ng/L；C反應(yīng)蛋白80.4 mg/L；白蛋白34.3 g/L；肝功能、腎功能及心肌標志物均正常。心電圖：異位心律，心電軸不偏，心房顫動。雙下肢靜脈血管彩色超聲：左側(cè)股總靜脈水平以下DVT，右下肢股、腘靜脈未見異常。CT肺動脈造影(CTPA)顯示(2016年7月2日，見圖9)：右肺動脈干及雙側(cè)肺動脈分支多發(fā)栓塞。入住大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院后，2次痰集菌濃縮后均查到抗酸桿菌，痰結(jié)核分枝桿菌PCR檢測陽性，非結(jié)核分枝桿菌PCR檢測陰性。治療予以低分子肝素鈉4250 IU皮下注射(1次/12 h)，次日聯(lián)合華法林3.75 mg/次(1次/d)口服抗凝治療，并轉(zhuǎn)至大連市結(jié)核病醫(yī)院(2016年7月6日)進行規(guī)范(H-R-E-Z)抗結(jié)核藥物治療(療程12個月，具體藥物劑量及用法家屬敘述不詳)。因口服華法林(3.75 mg/d逐漸加量至10 mg/d)超過1個月，患者仍未達到有效抗凝指標，遂停用。繼續(xù)采用單純低分子肝素鈉皮下注射抗凝3個月后復(fù)查CTPA(2016年10月11日，見圖10)，顯示雙肺動脈未見明確充盈缺損，胸部CT(圖11，12)掃描顯示右肺尖空洞略變小，右下肺空洞實變；6個月后停用低分子肝素鈉，復(fù)查D-二聚體、雙下肢靜脈血管彩色超聲均正常，抗結(jié)核治療1年后遵醫(yī)囑停藥，隨訪至2018年10月1日，患者能夠正常生活。

討論和文獻復(fù)習(xí)

1989年，White[5]回顧性分析得出，南非地區(qū)結(jié)核病患者DVT發(fā)生率為3.4%。2013年，來自美國的一項大樣本多元化分析資料顯示，成年人結(jié)核病患者中VTE發(fā)生率為2.07%，結(jié)核病患者發(fā)生VTE的相對危險度為1.55，且結(jié)核病并發(fā)VTE住院病死率達15%[6]。2014年，來自中國臺灣全民健康保險資料庫2000—2010年間結(jié)核病患者的數(shù)據(jù)顯示，成年人結(jié)核病患者中肺栓塞發(fā)生率為2.1/10 000人年[7]。

一、結(jié)核病并發(fā)VTE可能的發(fā)病機制

1.感染：結(jié)核病本身屬于慢性感染性疾病，和(或)并發(fā)低氧血癥，會引起一系列血液學(xué)改變[8-9]，包括高凝狀態(tài)和纖溶抑制。一項來自孟加拉國的前瞻性研究通過檢測新發(fā)肺結(jié)核、復(fù)治肺結(jié)核及健康對照者血液學(xué)指標發(fā)現(xiàn)，結(jié)核病患者的凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物、纖維蛋白原及D-二聚體指標明顯升高，同時血漿抗凝血酶Ⅲ水平、蛋白C活性、游離蛋白S及蛋白C抑制物水平下降[10]。綜上均可引起凝血系統(tǒng)激活、抗凝機制受抑。

2.全身炎癥反應(yīng)：缺血、缺氧、炎癥等因素刺激白細胞介素、細胞因子的釋放，使血管內(nèi)皮受損，刺激組織因子釋放，從而促進血小板黏附聚集，激活凝血系統(tǒng)，同時炎癥本身可引起反應(yīng)性血小板增多，以及低氧血癥造成繼發(fā)性紅細胞增多。

3.遺傳性因素：有文獻報道，結(jié)核病并發(fā)VTE患者中存在較高比例的抗心磷脂抗體陽性，并指出這可能與蛋白S的缺乏存在潛在關(guān)系[11]。

4.局部解剖因素：部分淋巴結(jié)結(jié)核患者因淋巴結(jié)腫大壓迫周圍靜脈引發(fā)血栓形成，比如腹膜后淋巴結(jié)腫大壓迫下腔靜脈形成血栓栓塞[12]。

圖1，2 例1。胸部CT(2015年4月16日)檢查顯示：雙肺多發(fā)囊狀透亮區(qū)，局部呈蜂窩狀改變，右肺大片滲出 圖3，4 例1。CT肺動脈+雙下肢靜脈造影(2015年4月23日)檢查顯示：雙肺動脈栓塞，右側(cè)股靜脈下段、腘靜脈血栓形成 圖5，6 例1。胸部CT(2016年9月18日)復(fù)查顯示：抗結(jié)核藥物治療后右肺病變較前明顯吸收 圖7，8 例2。胸部CT(2016年6月30日)檢查顯示：雙肺多發(fā)斑片狀、片狀密度增高影，以雙肺上葉及下葉背段為著，部分病灶伴有空洞 圖9 例2。CT肺動脈造影(2016年7月2日)檢查顯示：右肺動脈干及雙側(cè)肺動脈分支多發(fā)栓塞 圖10 例2。CT肺動脈造影(2016年10月11日)檢查顯示：雙肺動脈未見明確充盈缺損 圖11,12 例2。胸部CT(2016年10月11日)復(fù)查顯示：抗結(jié)核藥物治療3個月后右肺尖空洞略變小，右下肺空洞實變

5.并發(fā)其他VTE危險因素：部分重癥結(jié)核病患者因呼吸困難、咯血等原因住院治療期間長期臥床、反復(fù)感染、低蛋白血癥、脫水或并發(fā)其他基礎(chǔ)疾病等綜合因素均成為血栓形成的危險因素。

6.藥物因素：White[5]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，相對于其他抗結(jié)核藥物治療方案，服用利福平或包含利福平的抗結(jié)核藥物治療過程中，發(fā)生DVT風(fēng)險更高(相對危險度為4.74)。總之，由于結(jié)核病患者存在多種引起血液高凝狀態(tài)的因素，包括疾病本身及其并發(fā)癥；同時結(jié)核病患者使用藥物較多，進一步增加了發(fā)病機制的復(fù)雜性；我國是結(jié)核病高負擔(dān)國家之一，需要結(jié)核?？漆t(yī)師和所有臨床醫(yī)師予以重視。

二、結(jié)核病并發(fā)VTE患者的臨床特征

2017年，一項來自韓國的回顧性統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)[13]，相對于無誘因組PTE，肺結(jié)核并發(fā)VTE組患者存在較低的體質(zhì)量指數(shù)、更高水平的血炎癥標志物、更高的肺栓塞嚴重指數(shù)評分(PESI評分)以及較低的中央型PTE發(fā)生率。2016年，一項收集來自荷蘭格羅寧根近10年包含750例結(jié)核病患者的病例回顧研究顯示[14]，大部分(13/18)結(jié)核病并發(fā)VTE患者發(fā)生VTE于開始抗結(jié)核藥物治療的前2周內(nèi)，且多為艾滋病患者(10/18)。臨床表現(xiàn)方面，癥狀體征不具備特異性，包括咳嗽、咳痰、氣短、發(fā)熱等，因此需注意篩查肺結(jié)核中尤其是同時并發(fā)有其他VTE危險因素的患者中VTE的發(fā)生情況，比如并發(fā)慢性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病等基礎(chǔ)疾病、與病情不符的嚴重呼吸困難、并發(fā)下肢DVT癥狀體征或者明顯升高的血D-二聚體水平等。

本組例1患者主要表現(xiàn)為發(fā)熱，查體無下肢DVT體征，肺部CT檢查提示感染征象，上述表現(xiàn)沒有提示典型的VTE；PTE臨床可能性評估Wells評分(原始版)為3分，提示中度可能；但慢性阻塞性肺疾病等基礎(chǔ)疾病患者出現(xiàn)Ⅰ型呼吸衰竭伴失代償性呼吸性堿中毒以及D-二聚體“不匹配性”升高明顯，按照VTE指南診斷策略，需要完善雙下肢血管彩色超聲及CTPA聯(lián)合CT靜脈造影(CTV)檢查以明確診斷。本組例2患者以左下肢腫脹伴氣短為主訴，體檢發(fā)現(xiàn)DVT體征，DVT臨床可能性評估Wells評分(原始版)為2分，提示中度可能；PTE臨床可能性評估Wells評分(原始版)為6分，提示中度可能；同時血漿D-二聚體升高，按照VTE指南診斷策略，需完善雙下肢血管彩色超聲及CTPA聯(lián)合CTV檢查以明確診斷。

三、肺結(jié)核并發(fā)VTE的治療

肺結(jié)核患者一旦發(fā)生VTE，應(yīng)立即啟動抗凝治療，具體方案及療程目前尚無共識。文獻報道為單純低分子肝素鈉皮下注射或橋接華法林口服，療程至少為3個月，以后依據(jù)患者血栓、出血、復(fù)發(fā)等危險因素綜合評估進一步延展抗凝的獲益與風(fēng)險比[4, 15]，然后制定新的治療方案。新型口服抗凝藥目前尚缺乏相關(guān)報道。存在有抗凝禁忌的急性PTE患者，為防止下肢深靜脈大塊血栓再次脫落阻塞肺動脈，可考慮放置下腔靜脈濾器。

存在咯血的肺結(jié)核患者溶栓和抗凝均需謹慎，咯血的嚴重程度與治療決策密切相關(guān)；在有效控制咯血的同時，應(yīng)平衡相關(guān)治療措施的臨床獲益與風(fēng)險，尋找啟動相關(guān)治療的合適時機[16]。另外，利福平作為強效細胞色素(CY)P3A4誘導(dǎo)劑，促進口服抗凝藥華法林、利伐沙班的代謝，降低其血藥濃度，使抗凝效果減弱[17]；因此，歐洲藥品管理局提倡兩種藥物同時服用應(yīng)當謹慎，需要密切監(jiān)測。

總之，結(jié)核病的發(fā)生、發(fā)展及治療過程中多種因素可引發(fā)Virchow三聯(lián)征(血流淤滯、血液高凝狀態(tài)和血管內(nèi)皮損傷)從而進一步導(dǎo)致VTE發(fā)生，故對于結(jié)核病患者應(yīng)注意篩查和預(yù)防VTE的發(fā)生[18]。由于抗結(jié)核藥物和抗凝藥物之間具有相互作用，建議采用個體化治療方案并密切監(jiān)測、評估和隨訪，以達到早期干預(yù)、及時診斷、正確治療的目的。