胡祖賢 馮玄燁 綜述 夏天△ 審校

(1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 300000；2.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029)

定坤丹系乾隆三年，經多位名醫(yī)研制治療嬪妃婦科病的宮廷禁方，因監(jiān)察御史孫廷夔偷抄藥方流于民間。定坤丹組方的特點是使用人參、五靈脂配伍。從中醫(yī)藥配伍理論的角度來說，人參、五靈脂配伍屬于“十九畏”范疇，是古代經典的用藥禁忌，但清代醫(yī)家打破常規(guī)，沿用含有該禁忌配伍的組方。如今中醫(yī)藥學正在向現代化、國際化方面發(fā)展，出于對中成藥安全性的考慮及我國藥典的要求，市售定坤丹配方中已去掉五靈脂[1]。古人制作定坤丹中使用人參、五靈脂的意義何在，后世從組方中去除該配伍是否妥當，本文將從定坤丹治療不孕癥的角度，使用中醫(yī)傳統(tǒng)理論和現代研究成果相結合的方式對本文問題進行簡單綜述。

1 定坤丹組方分析及其治療不孕癥的中醫(yī)認識

1.1定坤丹組方分析 由于定坤丹為傳統(tǒng)驗方，古籍及現代文獻對其組方的記載也有所不同[2]。現以《北京市中藥成方選集》明確記錄為準：由當歸、人參、黃毛鹿茸、藏紅花、熟地黃、白術、漢三七、雞血藤、白芍、枸杞子、阿膠、益母草、香附、玄胡索、柴胡、茺蔚子、鹿角霜、五靈脂、甘草、茯苓、干姜、杜仲、川牛膝、砂仁、川芎、黃芩、肉桂、烏藥、細辛等30味藥組成，方中人參、白術、茯苓、甘草、白芍、熟地黃、當歸、川芎合為八珍湯，益氣補血；枸杞子、阿膠滋陰養(yǎng)血；鹿茸、鹿角霜、肉桂扶陽化氣；香附、玄胡索、柴胡、烏藥理氣止痛、舒郁調經；茺蔚子、益母草、雞血藤、三七、紅花、五靈脂化宿瘀，生新血；佐細辛、干姜、砂仁，宣上焦，溫中焦；杜仲、川牛膝補腎強腰；黃芩清熱除煩；蜂蜜調和諸藥，川牛膝引藥下行直達病所。定坤丹有調經理血的功效，主治婦女虛弱，經期不準，行經脹痛，腰酸帶下。

1.2定坤丹治療不孕癥的中醫(yī)認識 《神農本草經》[3]云“無子者多系沖任瘀血，瘀血去自能有子也”，其認為沖任瘀血是導致不孕癥的關鍵所在。清代《醫(yī)宗金鑒》[4]認為“女子不孕之故傷任沖，不調帶下經漏崩，或因積血胞寒熱，痰飲脂膜病子宮”。三因之邪損傷沖任二脈故而引起女子不孕，臨床上可見到月經不調、帶下異常、經漏、經崩等病證。胞宮異常引起女子不孕，其原因或為瘀血積于胞宮，或為胞宮過寒過熱，或為痰濕壅塞胞宮等，時人認為損傷沖任及胞宮能導致不孕發(fā)生。在診治過程中，當仔細審查“傷任沖”、“病胞宮”的原因。定坤丹全方配伍氣血陰陽共濟，理氣化瘀并調，補而不滯，腎氣平衡，氣血沖盛，沖任條達；人參與五靈脂相配，一補一通，益氣攝血而不留瘀，活血化瘀而不傷正，化積消癥，破惡血養(yǎng)新血，兼化濕濁，和胞宮。沖任、胞宮二者得養(yǎng)，月經舒暢有度，自可有子。

1.3具人參五靈脂配伍成方制劑收錄情況 人參、五靈脂配伍屬禁忌，但在臨床中，不乏合用人參、五靈脂的案例。如李時珍父親李言聞[5]曾論：“古方療月閉，四物加人參、五靈脂，是畏而不畏也”。李德全[6]經檢索中國方劑數據庫，發(fā)現含有人參、五靈脂合用方劑49首，其中治療婦女經產疾病23首，文獻顯示婦人尤其產后往往是氣血虛弱而導致血瘀，因此提示人參、五靈脂配伍應用的基礎是氣虛血瘀，治療關鍵在于掌握患者氣虛血瘀，虛實夾雜的病機。李夢雯等[7]整理自1949～2016年現代文獻記載人參、五靈脂同用方劑共458首，其主要應用于屬氣虛血瘀證的惡性腫瘤、冠心病、婦科經產疾病及消化系統(tǒng)疾病，可見人參、五靈脂配伍應用于氣虛血瘀證，從古至今一直存在。

2 人參五靈脂配伍的藥理學研究

2.1抗應激作用 最早研究[8-9]表明，在小鼠抗應激實驗中，人參、五靈脂混煎液較人參單煎液的抗應激能力下降，似能產生相畏作用。魯耀邦等[10]研究表明，人參、五靈脂單用及其1∶1比例配伍合用均能明顯提高小鼠抗應激作用，但配伍組與單味藥組無明顯差異。常敏毅[11]報道紅參、五靈脂以2∶5配伍灌胃給藥時，小鼠抗應激能力強于單味人參。梁愛玲等[12]對正常小鼠灌胃使用人參、五靈脂不同比例配伍的混煎液，從小鼠游泳時間、耐寒、耐缺氧時間及胸腺指數、肝糖元含量變化評價兩藥配伍對補氣作用的影響，發(fā)現人參、五靈脂2∶1配伍時，組方對小鼠的補氣效果最強。最新研究[13]也證明了這一點，結果表明人參、五靈脂配伍不影響人參抗應激作用，尤其以2∶1的配比例補氣作用最顯著。

2.2免疫作用 魯耀邦等[14]對小鼠進行人參、五靈脂配伍的免疫實驗，結果表明單味藥煎液與1：1混煎液對正常小鼠免疫器官發(fā)育、單核吞噬細胞系吞噬功能溶血素抗體形成均有顯著增強作用，但混煎液與單煎液無顯著差異。王樹榮等[9]研究表明人參、五靈脂1：1混煎液較于人參單煎液，對正常小鼠的非特異性免疫功能無明顯影響。郭國華等[15]將腹腔注射環(huán)磷酰胺造成的免疫功能抑制小鼠，分別以人參、五靈脂單煎劑及混煎劑灌胃給藥后發(fā)現，單煎劑及混煎劑對小鼠免疫器官重量、溶血素抗體形成、腹腔巨噬細胞吞噬功能均有改善提高功能，且人參、五靈脂1：1配比混煎劑較于單煎劑可顯著增加脾臟重量。毛曉健等[16]報道單人參組與合劑組均能增加環(huán)磷酰胺造成的免疫功能抑制小鼠的血中紅細胞、白細胞數及免疫器官的重量，且二者比例為2∶1時作用明顯。

2.3抗腫瘤作用 常敏毅[11]報道紅參與五靈脂以2∶5配伍合用可抑制小鼠艾氏腹水癌細胞的活性，并延長接種癌細胞小鼠存活時間，且效果明顯優(yōu)于單味紅參。王瑾等[17]研究表明人參、五靈脂配伍能抑制A549人肺腺癌細胞增殖，并對其細胞的凋亡有誘導作用，且當二者比例為2：1時效果最顯著。抑制腫瘤細胞，誘導其凋亡可能是人參、五靈脂合用的抗腫瘤機制之一。

2.4對血液流變學的作用 魯耀邦等[18]分別將兩個單味藥及人參、五靈脂1：1配伍對急性血瘀模型大鼠與氣虛血瘀模型大鼠中全血粘度、血漿粘度、紅細胞壓積及紅細胞電泳時間的影響進行了評估，其結論為3種給藥方式均對血液流變學指標有明顯改善，但人參、五靈脂配伍與兩個單味藥間對比效果強度無明顯差異。

2.5其他作用 毛曉健等[16]研究表明，人參、五靈脂配伍可使正常小鼠的凝血時間延長，且比單味五靈脂作用顯著。郭國華等[19]報道人參、五靈脂配伍對CCl4造成的急性肝損傷小鼠有明顯的保護作用，但與單味人參的作用無明顯差異，證明兩藥配伍不降低人參護肝作用，且不增加肝臟毒性。

3 人參五靈脂配伍的毒理學研究

李宗鐸等[8]研究證實了人參、五靈脂合用無毒性增加作用。郭國華等[20]研究小鼠毒性實驗表明，人參五味子合用口服不具毒性，而腹腔注射呈毒性增加趨勢；對正常雌雄大鼠心、肝、腎均無明顯毒性。侯霄等[21]為研究含人參、五靈脂配伍的定坤丹膠囊的毒理作用，對小鼠進行急性毒性實驗，結果顯示最大給藥量(相當于成人用藥量686倍)應用后小鼠各系統(tǒng)及一般狀態(tài)未見異常，無明顯毒性反應；對大鼠進行90 d長期毒性實驗，結果顯示大鼠凝血時間、子宮臟器系數較對照組有顯著提升，子宮內膜較對照組有不同程度的增生，停藥恢復期后凝血時間、子宮內膜狀態(tài)與對照組無明顯差異。其他血液學指標、血液生化學指標、臟器系數、病理組織學檢查則無明顯差異，提示具有人參、五靈脂配伍的定坤丹在規(guī)定劑量下服用是安全可靠的。以上結論均來源于動物實驗，人參與五靈脂配伍是否會造成人機體的不良反應由于研究證據不充分，所以結果尚不明確。

4 人參五靈脂配伍治療不孕癥的臨床研究

4.1子宮內膜異位癥性不孕 王霞靈等[22]運用具人參、五靈脂配伍的自擬方口服聯合中藥灌腸治療經腹腔鏡正式合并有卵巢子宮內膜異位囊腫不孕癥患者，結果顯示治療前后盆腔包塊直徑在治療組與單那唑對照組中均有顯著減小，治療組的妊娠率較對照組有顯著差異(63.6% vs 22.2%)，表明具有人參、五靈脂的自擬方聯合中藥灌腸療效優(yōu)于單那唑西藥對照組。趙成元等[23]運用定坤丹口服聯合腹腔鏡治療子宮內膜異位癥性不孕癥患者，結果顯示對比術后單用GnRHa輔助治療組可顯著提高術后6個月的累積妊娠率，同時顯著降低術后6個月血清CA-125數值及早期流產率。

4.2輸卵管性不孕 楊怡等[24]運用定坤丹口服聯合輸卵管注入丹參注射液治療輸卵管介入再通術后不孕癥患者，結果顯示治療組妊娠率顯著高于對照組(33.3% vs 16.7%)，表明具有人參、五靈脂的成方定坤丹對輸卵管性不孕有較好的療效。

4.3排卵障礙性不孕 陳蘭等[25]將定坤丹、克羅米酚(CC)、促性腺激素(Gn)聯合運用治療排卵障礙性不孕癥71個周期，結果顯示使用CC+Gn對照組80個周期的周期排卵率、周期妊娠率、累積妊娠率及排卵日子宮內膜厚度均小于治療組，而周期取消率、Gn使用天數及總用量均大于治療組，提示CC+Gn+定坤丹聯合促排方案較單純應用CC+Gn促排方案可顯著提升子宮內膜厚度及臨床妊娠率。

5 小 結

基礎研究表明，人參、五靈脂配伍能夠增加人參對大、小鼠的補氣效果而不削弱五靈脂祛瘀效果，且兩藥配伍口服對大、小鼠均無急性或慢性毒性，對器官沒有明顯損害，與古籍中使用定坤丹所遵照的“補一通，益氣攝血而不留瘀，活血化瘀而不傷正”的目的相吻合。大量文獻認為病機“血瘀”與子宮內膜異位癥性不孕、輸卵管性不孕有密切聯系[26]，結合臨床研究，表明具人參、五靈脂配伍的驗方定坤丹對于子宮內膜異位性、輸卵管性、排卵障礙性不孕患者均有較好療效，與古籍成方中將人參、五靈脂配伍應用于病機為“氣虛血瘀”的經驗相吻合。由于臨床缺乏人參、五靈脂配伍對人體安全性的可靠證據，故筆者認為現階段《藥典》暫時取消定坤丹中五靈脂成分是相對安全的做法。目前人參、五靈脂配伍的基礎研究主要集中在20年前，內容大多涉及抗應激及抗腫瘤方面，而有人參、五靈脂的中成藥在臨床上可應用于婦科、生殖相關疾病的治療，該方面的藥理研究并不詳實。在臨床研究中，多數文獻對其治療方案中的禁忌配伍不加以討論，一筆帶過甚至不提及注明，造成對禁忌配伍二次研究的極大困難。

綜上所述，人參、五靈脂在實驗研究方面缺乏對不孕癥應用的結果，但二藥配伍并無毒性作用，在臨床報道中人參、五靈脂配伍同用可有“補氣而不留瘀”的作用，且未發(fā)現不良反應，肯定了二者可以同用于不孕癥的觀點。但目前無確切證據可說明其機制，因此對于人參、五靈脂配伍應用于不孕癥的實質仍需要深入嚴謹的研究。