李媛 綜述 向菲 審校

(貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽 550002)

人們對(duì)于MODY的認(rèn)識(shí)是從二十世紀(jì)20年代開始，基于尿糖檢測結(jié)果，Cammidge于1928年率先提出了一種家族性輕型糖尿病(呈顯性遺傳)，F(xiàn)ajans用時(shí)三十年回顧性調(diào)查分析美國一名糖尿病遺傳者和他的360名家系成員(五代)，并進(jìn)行了后續(xù)研究，1958年，其研究結(jié)果證實(shí)，青少年、兒童人群中存在一種無癥狀的、家族性遺傳的、輕型糖尿病。1964年，F(xiàn)ajans首次用“青少年發(fā)病的成人型糖尿病”命名前述糖尿病類型。首次采用“MODY”作為這一疾病的名稱縮寫是在1975年，F(xiàn)ajans及Tattersal在他們發(fā)表的文章里對(duì)傳統(tǒng)青少年起病型糖尿病與這類糖尿病病人的區(qū)別進(jìn)行了分析。經(jīng)過學(xué)者們對(duì)糖尿病分子水平病因的深入研究，MODY已被證實(shí)是由單基因遺傳突變導(dǎo)致的糖尿病，即單基因遺傳糖尿病，常染色體顯性遺傳，屬于非胰島素依賴早發(fā)型糖尿病。MODY的分子遺傳學(xué)檢測于1991年第一次實(shí)現(xiàn)了零的突破，由此，學(xué)者們逐步開始了解和認(rèn)識(shí)這類疾病的分子機(jī)制。截止目前，和MODY有關(guān)的基因已有14個(gè)得到確認(rèn)，他們分別是肝細(xì)胞核因子-1α(HNF-1α)、葡萄糖激酶(GCK)、HNF-1α、胰島素啟動(dòng)因子-1(IPF-1)、肝細(xì)胞核因子-1β(HNF-1β)、神經(jīng)元分化因子-1(NEUROD-1)、轉(zhuǎn)錄因子Kruppel樣因子-11(KLF-11)、羧基酯脂肪酶(CEL)、成對(duì)盒基因-4(PAX-4)、胰島素(INS)基因、B淋巴細(xì)胞激酶(BLA)、ATP結(jié)合C家族8因子(ABCC-8)、內(nèi)向整流性鉀離子通道J家族11因子(KCW-11)及APPL-1等。有學(xué)者同時(shí)指出，人類依舊未弄清的MODY基因位點(diǎn)占比約在16%～45%，將其稱為MODY-X候選基因。目前普遍應(yīng)用的MODY診斷標(biāo)準(zhǔn)為[1]：(1)直系親屬最少有三代人罹患糖尿病，同時(shí)和常染色體顯性遺傳規(guī)律相吻合；(2)家族內(nèi)至少有一名糖尿病患者的診斷年齡在25周歲以下；(3)在糖尿病確診后，最少五年內(nèi)不需要胰島素介入治療；(4)有β細(xì)胞功能障礙。然而，在多年的研究與臨床實(shí)踐中，已有越來越多的確診為MODY的患者被證實(shí)不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，MODY患者的臨床表現(xiàn)趨于多樣化，若嚴(yán)格遵循該診斷標(biāo)準(zhǔn)，將會(huì)漏診大量的MODY患者，以至于低估了MODY的實(shí)際患病率。G.Thanabalasingham等[2]認(rèn)為，45歲前被確診為糖尿病的成人中，MODY約占5%(誤診為T1DM或T2DM的患者占比達(dá)80%)。英國學(xué)者[3]指出，對(duì)于MODY患者而言，自診斷糖尿病開始到最終確診為MODY，通常需經(jīng)歷約13年的時(shí)間。有效的基因檢查是診斷MODY的基本依據(jù)。

1 MODY3 的患病率

根據(jù)2018 ISPAD臨床實(shí)踐指南[3]，HNF-1α MODY是最常見的單基因糖尿病形式，在家族性常染色體顯性遺傳性癥狀性糖尿病中，HNF-1α基因的突變應(yīng)作為首要診斷被考慮。據(jù)歐洲2010年前的統(tǒng)計(jì)，MODY3約占總MODY患者的50%[4]。目前世界上MODY3患病率最高的國家是英國，其國內(nèi)MODY3的患病率約占MODY患者總數(shù)的52%[5]。在丹麥和西班牙，分別對(duì)38例和20例臨床診斷MODY的家系進(jìn)行基因檢測，發(fā)現(xiàn)MODY3的患病率分別是36%[6]和35%[7]。在我國，MODY3的患病率遠(yuǎn)低于歐洲。據(jù)國內(nèi)學(xué)者的研究報(bào)道，在中國早發(fā)的家族性T2DM患者中篩查MODY3的患病率不超過1%[8]；在臺(tái)灣，對(duì)15例年齡<35歲的早發(fā)T2DM患者篩查 MODY3，患病率約為6.6%[8]；2001年，在我國香港，對(duì)診斷糖尿病的年齡<40歲且有糖尿病家族史的患者篩查MODY3基因，其患病率約為5%[9]。因國內(nèi)對(duì)青少年發(fā)病的成人型糖尿病的研究開始得比較晚，對(duì)MODY3基因篩查的研究不多，所以對(duì)其臨床特點(diǎn)、流行狀況、發(fā)病的具體原因尚不清楚，選擇研究對(duì)象的標(biāo)準(zhǔn)及篩查技術(shù)尚不完善，MODY3的診斷率很低，但結(jié)合國內(nèi)外目前的研究現(xiàn)狀，MODY3的實(shí)際發(fā)病率應(yīng)是高于我們目前所掌握的患者數(shù)量的。研究[10]表明，MODY3的患者數(shù)量約占所有MODY患者的50%～90%，估算人群患病率達(dá)0.02%～0.04%。

2 MODY3的分子病因

HNF-1α首次被人們認(rèn)識(shí)是1992年，Emens等發(fā)現(xiàn)了HNF-1α在糖尿病倉鼠中的表達(dá)，1996年Yamagata等研究組將其定位為MODY3的候選基因，此后在世界許多國家，HNF-1α被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)和證實(shí)是MODY3的致病基因。HNF-1α基因位于12號(hào)染色體長臂2區(qū)4帶，全長約23kb，由631個(gè)氨基酸組成，包含10個(gè)外顯子，有二聚體結(jié)構(gòu)域(外顯子1編碼)、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(外顯子2～4編碼)及轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域(外顯子5～10編碼)三個(gè)功能域。HNF-1α隸屬PDX1(同源性結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子)家族，腎臟、肝臟、胰島中普遍存在同源性結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子，在胰島β細(xì)胞對(duì)胰島素基因表達(dá)調(diào)控過程中，其主要負(fù)責(zé)調(diào)控編碼葡萄糖代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)以及線粒體代謝蛋白基因表達(dá)，在肝臟內(nèi)調(diào)控組織特異性調(diào)節(jié)蛋白的基因表達(dá)，在腎臟調(diào)控其靶基因(鈉離子依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)子-2，SGLT2)的表達(dá)，均與胰島素分泌相關(guān)。同源性結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子基因純合子被敲除時(shí)，會(huì)導(dǎo)致胰腺不發(fā)育或發(fā)育顯著性缺陷，甚至可以引起早期糖尿病死亡。HNF-1α一旦發(fā)生突變，則會(huì)明顯阻礙胰腺β細(xì)胞生長，降低β細(xì)胞功能，導(dǎo)致其無法分泌胰島素，從而發(fā)生糖尿病。HNF-1α同時(shí)也屬于輔助因子范疇，其能強(qiáng)化胰島素抑制葡萄糖-6-磷酸酶基因轉(zhuǎn)錄，糖原合成、糖異生過程均受到該酶的調(diào)節(jié)。目前已鑒別出1247個(gè)家系中的414種HNF-1α基因突變類型[11]，發(fā)生在外顯子2、4的突變最多，外顯子5、10的突變最少，包括錯(cuò)義突變、移碼突變、拼接點(diǎn)突變等。其中最常見的一種突變是一個(gè)額外核苷酸(C)插入第4外顯子羧基端，P291fsinsC突變(移碼突變)隨之產(chǎn)生，很多學(xué)者認(rèn)為該突變會(huì)發(fā)生自發(fā)突變。HNF-1α基因突變可能通過單倍體不足或顯性負(fù)性效應(yīng)機(jī)制造成有功能的轉(zhuǎn)錄因子數(shù)量的改變，可使mRNA的表達(dá)明顯降低，影響β細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，糖酵解及葡萄糖刺激的ATP產(chǎn)生，導(dǎo)致MODY3患者胰島β細(xì)胞胰島素分泌缺陷[12]，但這類患者周圍組織對(duì)胰島素的敏感性正常[13]。HNF-1α基因的突變顯示出高的外顯率，研究證實(shí)，該突變基因的攜帶者中，有63%在25歲之前發(fā)生糖尿病，79%在35歲之前發(fā)病，96%在55歲之前發(fā)病[14]；4～18歲的兒童是MODY3的高發(fā)群體，該病的平均診斷年齡為14歲[11]。根據(jù)報(bào)告[15]顯示，MODY3的診斷年齡部分取決于HNF-1α基因突變的位置，突變發(fā)生在末端外顯子(8～10)的患者，糖尿病診斷時(shí)間平均比突變發(fā)生在外顯子1～6的患者提前8年。

3 MODY3的臨床特征

MODY3是以β細(xì)胞功能缺陷為特征的單基因糖尿病，在已確診為糖尿病的人群中估計(jì)有1%～2%的患者是 MODY3，該病的發(fā)病年齡從10～60歲不等，臨床表現(xiàn)也有較大異質(zhì)性，易被誤診為T1DM或T2DM，最終確診有賴于基因檢測。在臨床表現(xiàn)上，MODY3患者有明顯的糖尿病家族史，非胰島素依賴，胰島素自身抗體多為陰性(<1%)，胰島素使用量少(0.5 U/kg·d)，非蜜月期(診斷糖尿病3～5 年內(nèi))時(shí)不使用胰島素也無酮癥酸中毒發(fā)生，有內(nèi)源性胰島素產(chǎn)生，無胰島素抵抗的一些表現(xiàn)，如非肥胖，無黑棘皮病。HNF-1α基因突變可引起進(jìn)行性β細(xì)胞功能下降、胰腺β細(xì)胞發(fā)育不良、成年早發(fā)糖尿病。β細(xì)胞功能降低在糖尿病發(fā)生之前、血糖正常的條件下已可觀察到。HNF-1α基因突變降低了SGLT2的表達(dá)，從而減少了腎臟近端小管對(duì)葡萄糖的重吸收[16]，導(dǎo)致腎糖閾降低，因此，在糖尿病正式確診前，尿糖陽性(因腎糖重吸收減少)即會(huì)出現(xiàn)。所以血糖不高、尿糖陽性可能是MODY3的早期基本表現(xiàn)，據(jù)此可將其視為診斷MODY3的特征性指標(biāo)。HNF-1α基因突變攜帶者行OGTT試驗(yàn)的峰值血糖>8.4 mmol/L 尿糖檢測即可陽性，所以這一指標(biāo)可作為篩查家系中年輕的或未發(fā)病的HNF-1α基因突變攜帶者的輔助指標(biāo)。

在MODY3患者中，葡萄糖不耐受通常在青春期或成年早期變得明顯。在糖尿病早期，患者的空腹血糖可能是正常的，此時(shí)測定胰島功能輕度受損；在血糖>8 mmol/L時(shí)，胰島素分泌水平下降即可被發(fā)現(xiàn)；患者在用餐后或OGTT試驗(yàn)2 h的血糖值(>80 mg/dL或5 mmol/L)表現(xiàn)為大幅增加。相對(duì)嚴(yán)重的高血糖滲透癥狀在出現(xiàn)臨床糖尿病時(shí)可以觀察得到，此時(shí)病人通常有明顯的多食、多飲、多尿現(xiàn)象，但很少發(fā)生酮癥，可能伴有嚴(yán)重的氨基酸、磷、糖丟失等腎Fancony綜合征的出現(xiàn)。有研究[17]表明，MODY3與T1DM患者相比，二者的年齡、BMI、WHR、血清總膽固醇和HDL-C濃度無顯著差異；但與T2DM患者相比，MODY3患者的HDL-C濃度高于T2DM患者。MODY3患者HDL-C升高，當(dāng)切點(diǎn)值取1.12 mmol/L時(shí)，診斷MODY3的敏感性和特異性分別為75%和64%[18]。此外，因?yàn)镸ODY3病人的載脂蛋白M、hsCRP水平絕大部分會(huì)下降，有學(xué)者[19]認(rèn)為可以采用hsCRP作為臨床鑒別診斷和輔助診斷的標(biāo)記物，并證實(shí)其具有80%的特異性和90%的敏感性。也有學(xué)者[20]指出，HNF-1α的肝系突變雜合子，能夠引起HNF-1α失活，從而導(dǎo)致HCA(肝細(xì)胞腺瘤)。同T1DM或T2DM患者一樣，隨著疾病的自然進(jìn)程，MODY3患者糖尿病慢性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)同樣存在。一項(xiàng)研究[17]結(jié)果顯示MODY3患者發(fā)生微血管并發(fā)癥(糖尿病視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變、腎病)的風(fēng)險(xiǎn)與T1DM或T2DM患者相似，血糖控制不佳是以上并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，疾病的持續(xù)時(shí)間對(duì)于并發(fā)癥的發(fā)生與否影響較小；該研究結(jié)果還顯示，視網(wǎng)膜病變和心血管疾病發(fā)病率增加與HNF-1α突變有關(guān)。16%的MODY3患者出現(xiàn)冠心病，發(fā)病率明顯高于T1DM患者(4.5%)，但低于T2DM患者(33%)。因高血壓和冠心病的發(fā)生都與胰島素抵抗有關(guān)[22]。高血壓和冠心病在MODY3患者中的發(fā)病率低于T2DM患者，可能的解釋之一是MODY3患者無胰島素抵抗相關(guān)表現(xiàn)。由于MODY3患者早期臨床表現(xiàn)不明顯，可能發(fā)病多年未被診斷，因此建議對(duì)有患MODY3疾病風(fēng)險(xiǎn)的人群進(jìn)行早期篩查和早期治療。根據(jù)2008年歐洲實(shí)踐指南，建議對(duì)有明顯糖尿病家族史的兒童及年輕成年糖尿病患者，盡管其父母既往診斷為T1DM或T2DM，均應(yīng)進(jìn)行MODY3基因篩查。滿足以下特點(diǎn)的就應(yīng)進(jìn)行HNF-1α基因突變篩查：(1)青年發(fā)病型糖尿病，通常至少有一個(gè)患者的發(fā)病年齡在25歲之前；(2)超過蜜月期仍屬于非胰島素依賴型；(3)至少兩代的糖尿病家族史；(4)缺乏胰島素自身抗體；(5)腎糖閾降低，血糖<10 mmol/L時(shí)也可檢測到尿糖；(6)對(duì)磺脲類藥物所致的低血糖反應(yīng)仍敏感；(7)有單基因糖尿病傾向：非肥胖或無胰島素抵抗，無黑棘皮病，有T2DM低流行的種族背景(例如歐洲血統(tǒng))。

4 MODY3的治療

患有MODY3的患者在疾病早期可以通過飲食治療，隨著疾病進(jìn)展，大多數(shù)患者血糖控制情況進(jìn)行性惡化，需要藥物治療。MODY3患者對(duì)磺脲類藥物敏感[23]，治療效果顯著，其能比胰島素更好地控制血糖，尤其是兒童和年輕人。有學(xué)者[24]基于39個(gè)月隨訪結(jié)果證實(shí)，用格列齊特治療原本病程平均已達(dá)4年且主要采用胰島素(80%)治療的MODY3患者，能有效控制患者血糖，HbA1c平均6.9%。這是因?yàn)镠NF-1α基因突變影響了β細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、糖酵解及葡萄糖刺激的ATP產(chǎn)生，導(dǎo)致胰島素分泌缺陷，而磺脲類藥物能繞過缺陷通路，直接作用于ATP敏感性鉀通道?；请孱愃幬飳?duì)MODY3患者的顯著療效，對(duì)MODY3患者來說意義重大，他們可以無需使用胰島素治療，這在很大程度上提高了患者的生活質(zhì)量，增加了患者的依從性?；请孱愃幬镏委煹钠鹗紕┝繎?yīng)從小劑量(成人正常起始劑量的四分之一)開始，以免發(fā)生低血糖。只要患者沒有發(fā)生低血糖，就可以維持低劑量磺脲類藥物(例如20～40 mg/d格列齊特)數(shù)十年。盡管磺脲類藥物是MODY3患者的一線用藥，但亦有報(bào)道[25]在磺脲類藥物基礎(chǔ)上加用二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑能改善胰島細(xì)胞功能并促進(jìn)胰島素分泌，從而改善MODY3患者的血糖控制。研究[24]也表明，34例MODY3患者將胰島素改為磺脲類藥物治療后，其中24例患者超過三年血糖仍控制良好。但因胰島素分泌功能的進(jìn)行性降低，3～25年后，MODY3患者已基本對(duì)磺脲類藥物不敏感，必需采用胰島素治療。

5 MODY3的診斷意義

對(duì)MODY3患者而言，正確的診斷顯著有利于其家系成員的患病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、預(yù)后判斷、優(yōu)質(zhì)的臨床管理、治療方案的合理選擇。首先，由于MODY3相比其它MODY亞型來說起病年齡較早，胰島素不足表現(xiàn)更為明顯，臨床診斷更易將這類MODY3患者誤診為T1DM，然而，對(duì)于這兩種疾病治療方案的選擇和隨訪策略都是截然不同的。被誤診為T1DM的MODY3患者，在確診后用磺脲類藥物口服給藥取代原來的每日皮下注射胰島素治療，可以使病人的血糖控制狀況與生活質(zhì)量同時(shí)得到改善。其次，隨著自然病程發(fā)展，糖尿病相關(guān)的微血管及大血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加；若能盡早明確MODY3診斷，并對(duì)發(fā)病早期高血糖進(jìn)行干預(yù)，改善血糖控制情況，延緩糖尿病的慢性并發(fā)癥，這既減輕了患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，也提高了MODY3患者疾病后期的生活質(zhì)量。第三，據(jù)研究顯示，攜帶HNF-1α基因突變的父母，其后代的糖尿病診斷年齡比其診斷年齡更早。注重在臨床診斷MODY3的人群中篩查是否存在HNF-1α基因突變，可以進(jìn)一步篩查家系成員的基因攜帶狀態(tài)，避免誤診、漏診，這不僅對(duì)家庭具有重要意義，還提供了遺傳咨詢的重要依據(jù)。最后，MODY3患者的臨床表現(xiàn)有較大異質(zhì)性，強(qiáng)調(diào)基因檢測確診MODY3對(duì)實(shí)施個(gè)體化治療方案、擬定最合適的血糖管理方法具有實(shí)際的意義。我國學(xué)者在20世紀(jì)90年代開始對(duì)MODY進(jìn)行研究，目前國內(nèi)對(duì)MODY的認(rèn)識(shí)仍不夠，對(duì)MODY的研究也較少，并且由于MODY患者的臨床表現(xiàn)多樣，完全符合MODY診斷標(biāo)準(zhǔn)的家系也并不多見，加之篩查MODY基因的標(biāo)準(zhǔn)尚不完善，進(jìn)行基因檢測的費(fèi)用較昂貴，所以診斷MODY3具有挑戰(zhàn)性。由于該病的臨床特征、致病基因分布、流行情況等尚不甚清楚，因此MODY的總體診斷率較低。我國是糖尿病高發(fā)的國家，我國糖尿病患者的臨床特點(diǎn)必需明確，中國MODY人群需要更多的基因?qū)W研究來提高中國MODY患者的診斷率。在糖尿病的診治工作中注重篩查MODY3，對(duì)我國早發(fā)的或(和)家族性糖尿病病因的探索有重大意義，同時(shí)MODY3的患病率也會(huì)有更精確的估算，有利于今后開展臨床工作及研究。