本刊記者：陳詞

記者問(wèn)：郭教授，肝癌的流行病學(xué)有什么特點(diǎn)？

郭津生：肝細(xì)胞性肝癌（HCC）是最常見(jiàn)的肝癌，占到90%以上。肝癌主要發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家。HCC起病隱匿，早期沒(méi)有癥狀或癥狀不明顯，進(jìn)展迅速，確診時(shí)很多患者已經(jīng)達(dá)到中晚期，治療困難，自然生存時(shí)間很短，其高病死率在腫瘤導(dǎo)致的男性和女性死亡病因中分別排名第二和第六。在中國(guó)肝癌的年齡標(biāo)準(zhǔn)化5年相對(duì)生存率為10.1%，嚴(yán)重威脅人民的健康和生命，成為公共衛(wèi)生的一大負(fù)擔(dān)。

記者問(wèn)：肝癌發(fā)生的特點(diǎn)和危險(xiǎn)因素是什么？

郭津生：HCC（約90%）有已知危險(xiǎn)因素。全球約54%的HCC由HBV感染引起, 并與病毒載量和感染時(shí)間有關(guān)，各種病因引起的肝硬化是HCC的重要危險(xiǎn)因素。HCC發(fā)生率每年1%～8%, 其中病毒性肝炎（特別是HCV)(約3%～8%每年）引起的肝硬化發(fā)生率最高; 肥胖和糖尿病常引起非酒精性脂肪性肝病、以及長(zhǎng)期大量飲酒引起的酒精性脂肪性肝病，也是HCC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并與其他危險(xiǎn)因素如病毒性肝炎協(xié)同作用。同時(shí)感染HIV也使慢性病毒性肝炎患者HCC發(fā)生危險(xiǎn)增加。吸煙者危險(xiǎn)性高于不吸煙者。所有人群中HCC在男性患者多發(fā)，男女比例約2.4:1。

記者問(wèn)：慢性乙型病毒性肝炎與肝癌發(fā)生有什么關(guān)系？

郭津生：乙型肝炎病毒（HBV）感染和肝硬化均是肝癌的重要危險(xiǎn)因素，在亞洲約60%的肝細(xì)胞癌與H B V感染相關(guān)，70%～90%的原發(fā)性肝癌在肝硬化患者中發(fā)生，并且70%～90%的HBV相關(guān)HCC患者存在乙型肝炎肝硬化，而肝硬化患者中HCC的5年累積發(fā)生率為5%～30%。探討乙型肝炎肝硬化患者并發(fā)肝癌的危險(xiǎn)因素有助于篩選肝癌高危人群，給予必要的監(jiān)測(cè)和預(yù)防，以達(dá)到早期診斷、早期治療的目的。

記者問(wèn)：乙肝患者肝癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素有哪些？

郭津生：既往研究提示HBV感染者中，發(fā)生HCC的危險(xiǎn)因素包括肝硬化、長(zhǎng)期感染、高血清病毒載量、高齡男性、東亞人種、撒哈拉以南之非洲人種、非洲男性、病毒基因型（亞洲人中流行的C型）、合并丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）或人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）感染、有肝癌家族史。

我們的一項(xiàng)研究顯示：男性、年齡≥50歲、長(zhǎng)期大量飲酒史、脂肪肝、HBV DNA可檢出、未得到有效的抗病毒治療與乙型肝炎肝硬化患者并發(fā)肝癌顯著相關(guān)。此外，人遺傳易感因素如單核苷酸基因多態(tài)性也影響肝硬化和肝癌發(fā)生。

記者問(wèn)：HBV感染引起肝癌發(fā)生的機(jī)制是什么？

郭津生：慢性HBV感染是肝癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，主要通過(guò)以下幾個(gè)方面引起HCC發(fā)生：1）通過(guò)免疫介導(dǎo)的肝損傷引發(fā)炎癥、纖維化反應(yīng)，形成免疫耐受微環(huán)境促進(jìn)HCC發(fā)生；2）HBV DNA可借助宿主細(xì)胞的相關(guān)酶在DNA重組過(guò)程中整合入宿主細(xì)胞基因組，引起遺傳學(xué)改變而導(dǎo)致HCC發(fā)生。3）HBV還可通過(guò)表達(dá)活性病毒編碼蛋白等機(jī)制促進(jìn)HCC的發(fā)生，如X基因表達(dá)的HBx蛋白及S區(qū)基因表達(dá)的前S／S蛋白。HBx不僅調(diào)節(jié)HBV自身的復(fù)制，影響外周血病毒載量和傳染性，還可干涉細(xì)胞氧化應(yīng)激和DNA修復(fù)反應(yīng)、細(xì)胞周期進(jìn)程和細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)異常的表觀遺傳改變。4）HBV逆轉(zhuǎn)錄酶缺乏校正功能，導(dǎo)致HBeAg陽(yáng)性的慢性H B V感染患者中每年1.5×105～5×105核苷酸置換／位點(diǎn)的HBV突變率，并受炎癥微環(huán)境和免疫壓力影響。前S/S區(qū)基因突變可引起包膜蛋白抗原性改變和免疫逃逸；C區(qū)的突變可使對(duì)免疫監(jiān)視起關(guān)鍵作用的蛋白HBeAg的突變導(dǎo)致免疫逃避。P區(qū)表達(dá)的聚合酶催化域(C域)的高度保守YMDD(酪氨酸一蛋氨酸一天冬氨酸一天冬氨酸)功能區(qū)變異可發(fā)生與核苷類(lèi)抗病毒藥物如拉米夫定耐藥相關(guān)的突變，影響了對(duì)病毒的控制和乙肝的治療，有利于HCC發(fā)生。

記者問(wèn)：乙肝抗病毒治療對(duì)肝癌發(fā)生的影響怎樣？

郭津生：系統(tǒng)綜述結(jié)合臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)以及觀察性研究提示抗病毒治療減少乙型肝炎肝硬化患者的HCC風(fēng)險(xiǎn)。抗病毒藥物如替諾福韋酯、恩替卡韋的長(zhǎng)期研究同樣顯示有效抗病毒治療顯著減少各階段慢性乙型肝炎患者（包括無(wú)癥狀、有或無(wú)肝硬化者）的HCC發(fā)生率。目前的慢乙肝診療指南指出：盡早并長(zhǎng)期抗病毒治療可帶來(lái)明顯臨床獲益。HBV DNA水平是決定代償期患者是否開(kāi)始抗病毒治療的唯一因素。失代償期患者只要HBV DNA可檢出，建議在知情同意基礎(chǔ)上，盡早開(kāi)始核苷（酸）類(lèi)似物治療；HBV DNA檢測(cè)不出時(shí)，建議用國(guó)際公認(rèn)的高靈敏方法復(fù)查以確認(rèn)是否存在HBV復(fù)制。

記者問(wèn)：抗病毒藥物治療是否能去除HCC風(fēng)險(xiǎn)？

郭津生：HBV DNA可借助宿主細(xì)胞的相關(guān)酶在DNA重組過(guò)程中整合入宿主細(xì)胞基因組，甚至可發(fā)生在HBV感染的早期，導(dǎo)致抗病毒治療無(wú)法徹底消除HBV感染后患者的HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）微染色體為所有病毒轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物轉(zhuǎn)錄的模板，可停留在細(xì)胞核中的cccDNA無(wú)法被核苷類(lèi)藥物清除，是抗病毒治療的慢性HBV感染者HCC發(fā)生和復(fù)發(fā)以及HBV再激活的重要危險(xiǎn)因素，也是目前口服抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎的瓶頸。

由于抗病毒藥物治療不去除HCC風(fēng)險(xiǎn)，因此慢乙肝患者“持續(xù)病毒抑制狀態(tài)”下應(yīng)繼續(xù)密切監(jiān)測(cè)HCC的發(fā)生。