慢加急性肝衰竭合并多器官功能衰竭患者的肝移植時機

劉盾 劉鴻凌

慢加急性肝衰竭(ACLF)合并多器官功能衰竭(MOF)的肝硬化患者如果未行肝移植(LT)，短期預后極差，病死率與按照CLIF器官衰竭評分系統(tǒng)定義的衰竭器官數(shù)量相關(guān)。在ICU充分支持時，3個或以上器官衰竭患者的30 d病死率高達80%以上[1-2]。肝功能衰竭是影響ACLF進程、凝血障礙、腦功能障礙和腎衰竭(肝腎綜合征)恢復的決定因素，即使LT解決了肝衰竭問題，但對其他肝外衰竭器官功能逆轉(zhuǎn)以及對患者生存影響尚不清楚。危重者因MELD評分高，緊急肝移植后可能獲益，但考慮到供體稀缺和術(shù)后存活率較低，許多中心禁止行移植，這些患者常因病情危重而失去救治機會[1]。

關(guān)于慢加急性肝衰竭患者行活體或尸肝移植效果較好的報道并不多，且有ACLF伴MOF(≥3個)患者肝移植后效果不佳的報道。Umgelter等[2]研究顯示：13例ACLF-3患者接受LT后效果不佳?；颊呔褂昧搜芑钚运幒蜋C械通氣，77%使用腎臟替代治療，90 d和1年生存率分別為62%和46%，該數(shù)值低于接受低限(LT后5年生存率> 50%)。需注意的是，存活患者LT前ICU停留時間明顯短于死亡患者(8 d與32 d)。這一結(jié)果說明緊急LT對危重患者至關(guān)重要。另一項小樣本回顧性研究顯示，30例ACLF-3患者LT后預后較差，1年生存率僅為43.3%。這些患者肝移植前76.6%伴肺衰竭，60%循環(huán)衰竭，70%并發(fā)感染，但未提及診斷ACLF到LT時間、血管活性藥劑量和PaO2/FiO2[2]。

最近研究表明，對于ACLF-3級或更高的特定患者，挽救性LT可行且患者生存獲益明顯。 一組25例ACLF患者在28 d內(nèi)進行移植，其中38%為ACLF-3患者，沒有患者發(fā)生呼吸衰竭(PaO2/ FiO2比率<200)，36%伴循環(huán)衰竭。ACLF診斷至LT的中位時間為11 d?；颊?年生存率為77.8%，略低于無ACLF患者(90%)。最近一項涉及ICU病房73例ACLF-3肝硬化患者的多中心回顧性研究結(jié)果顯示，LT可改善特定MOF患者生存率。ACLF-3 患者1年生存率為83.9%，類似于ACLF-1(82.3%)和ACLF-2(86.2%)，稍低于非ACLF患者(90%)。如果不進行移植，ACLF-3患者1年存活率為7.9%。對患者進行快速評估，活動性胃腸出血、膿毒血癥控制不足24 h、血流動力學不穩(wěn)定(需去甲腎上腺素> 3 mg / h維持，相當于0.6 μg/kg /min)和嚴重急性呼吸窘迫綜合征(PaO2/ FiO2<150)被認為是LT絕對禁忌證。進入移植等待名單至LT的中位時間為8 d ，入住ICU至移植為7～11 d。以上結(jié)果證明該類患者移植窗口時間很短。雖然ACLF-3患者LT后存活率良好，但與無MOF患者相比，移植后ICU停留和住院時間更長，肺部感染和腎臟的并發(fā)癥發(fā)生率更高[3]。

Thuluvath等通過大規(guī)模、多中心研究，評估了LT在ACLF(包括MOF)患者中的作用及預后，闡明影響生存的器官衰竭類型。這項回顧性研究納入了美國2002年至2016年在美國器官分配網(wǎng)(UNOS)中所有成年患者。在116 582例患者中，移植后(19 357例; 16.6%)，其中移植后30 d內(nèi)死亡患者4 714例，占 4.1%。等待名單上約2 500例有3個或以上器官衰竭，而LT時增加至3 556(18.4%)，其中19%移植時發(fā)展到5～6個器官衰竭。3個或以上器官衰竭患者從列入等待名單至移植的中位時間僅為4～5 d。該類患者LT后1年生存率較高(3～4, 1年生存率為84%，5～6個器官衰竭為81%)。繼續(xù)等待者預后極差(1個月生存率為2%～8%)。器官衰竭的類型對LT后生存率影響極小，機械通氣是獨立陰性預測因素(HR 1.7)。LT時需要透析、機械通氣和血管活性藥情況下，1年生存率高達77%。MOF患者LT后5年生存率良好(67%～73%)。需強調(diào)的是，3～6個器官衰竭患者預后雖然不同，但MELD評分卻沒有差異。說明MOF患者的肝移植優(yōu)先次序必須考慮衰竭器官數(shù)量，而不是單純MELD評分。該文沒有提及LT后住院時間等數(shù)據(jù)[4]。

上述研究結(jié)果為肝硬化和MOF危重患者的管理提供較好的思路。來自全美移植中心未經(jīng)篩選患者的數(shù)據(jù)證明，LT不僅可行，而且預后良好，可以改善該類患者的短期預后和長期生存率，但需確診后盡早移植。這一研究也佐證了ACLF和MOF是器官優(yōu)先分配的適應證而非禁忌證。盡管死亡率隨著器官衰竭的數(shù)量增加而增加，但極危重(5～6個器官衰竭)與非ACLF患者相比，1年生存率只下降9%。與急性肝衰竭(acute liver failure, ALF)需要LT患者情況相似，甚至更低。

ACLF和MOF患者的移植窗口非常窄，需迅速做出移植決定。待病情初步穩(wěn)定后，應快速進行肝移植評估，與ALF患者評估流程相似[5]。完整標準評估耗時較長，重危患者發(fā)生感染或病情惡化風險非常高。ALF患者快速評估必須包括感染、器官衰竭、病毒和免疫狀態(tài)以及必要時的成癮/精神病學和主要器官功能(如心血管疾病、慢性腎病、代謝綜合征、癌癥等) 等。應強調(diào)的是，預后良好的ACLF和MOF肝移植患者都是經(jīng)嚴格篩選的。在這兩項研究中，患者只占肝移植總數(shù)的極小部分(北美占3%，法國占4.3%)[4-5]。Artru等提及了LT的主要禁忌證為：活動性胃腸道出血，未控制的敗血癥，循環(huán)功能差(大劑量血管活性藥/嚴重休克)和肺衰竭(PaO2/ FiO2<150)。經(jīng)過充分或長時間器官支持后可能從LT中獲益患者除外[5]?？紤]到器官短缺，需設計前瞻性研究，進一步評估受體和供體影響，明確快速移植前評估的流程，確定ACLF-3和MOF患者列入等待名單的客觀標準和優(yōu)先順序。還需確定膿毒血癥抗生素最短控制時間和器官支持強度(血管升壓藥劑量，PaO2/FiO2和呼氣末正壓水平)標準。

總之，可能的緊急肝移植可改善重癥肝硬化MOF患者短期預后和長期生存率。在病情初步穩(wěn)定和感染充分控制后，應與ALF患者一樣快速評估并優(yōu)先移植。未來我們?nèi)孕栝_展前瞻性研究，進一步評估和確定肝硬化ACLF患者移植的最佳時機和選擇標準。