● 宋書婷 韓 輝 鄭明翠 馬士才 奚亞明 王艷昕 楊文明

動脈粥樣硬化是一種危害性較大且臨床上較為常見的老年病，病變常累及大中肌性動脈，其中頸動脈又因其管腔血流較為緩慢易使湍流產(chǎn)生，且常常會受到血流剪切力的作用而損傷血管內(nèi)膜，最終導(dǎo)致脂質(zhì)沉積，粥樣硬化斑塊形成更為多見。諸多專家學者[1]認為，氣虛血瘀是易損斑塊的重要病機，因此在動脈硬化斑塊的治療上，益氣活血法是其治療大法。且目前眾多研究結(jié)果[2]表明：益氣活血法不僅可以通過抗血小板聚集、抗脂質(zhì)過氧化損傷、調(diào)節(jié)血脂紊亂，還可以通過改善血流變、保護血管內(nèi)皮細胞、抑制與延緩心肌細胞凋亡、降低炎性反應(yīng)等多種渠道來緩解冠狀動脈痙攣、抗動脈粥樣硬化形成、保護心肌缺血等作用，來預(yù)防和延緩心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后。

近些年，關(guān)于益氣活血法治療頸動脈粥樣硬化斑塊的相關(guān)研究絡(luò)繹不絕，并都取得了非常好的成效。本研究旨在整合分析這些臨床隨機對照試驗，運用Meta分析的方法系統(tǒng)評價其對頸動脈粥樣硬化斑塊的影響，為其廣泛應(yīng)用于臨床提供循證醫(yī)學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻檢索策略參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)/國際循證醫(yī)學中心工作手冊標準，手工和計算機相結(jié)合的方法檢索2014年1月至2018年1月Cochrane Library、Embase、Pubmed、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)及萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)等以頸動脈粥樣硬化斑塊、益氣活血法、隨機對照試驗、有效率、IMT、斑塊積分、Meta分析，英文檢索詞為carotid atherosclerotic plaqu.qi invigorating and activating blood method.randomized controlled trial.efficiency.IMT.plaque score.Meta analysis等為關(guān)鍵詞的文獻，查閱并進行統(tǒng)計分析。如圖1所示。

圖1 文獻檢查經(jīng)人入流程圖

1.2文獻納入標準

1.2.1 試驗設(shè)計 所納入的研究文獻中各組試驗的病人需有良好的均衡性，組間各項指標在治療前的比較無統(tǒng)計學意義，且試驗過程中無論是否使用了盲法，均應(yīng)為隨機對照試驗(RCT)。

1.2.2 納入對象 文獻中所涉及的納入對象的性別、年齡、種族及病程不限。

1.2.3 試驗干預(yù)措施 以下任意之一：①治療組為益氣活血相關(guān)療法(劑型不限)，對照組為常規(guī)西藥治療；②治療組在對照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加上益氣活血相關(guān)療法(劑型不限)，兩組其他干預(yù)措施一致；③治療組在對照組常規(guī)治療+其他治療的基礎(chǔ)上加上益氣活血相關(guān)療法(劑型不限)，其他治療需排除具有益氣活血法功效的相關(guān)療法(劑型不限)，各組所用的其他干預(yù)措施保持一致。

1.2.4 結(jié)局指標 有效率、頸動脈內(nèi)中膜厚度(IMT)、斑塊積分。

1.3文獻排除標準①動物實驗；②以益氣活血方作為對照組用藥的文獻；③非隨機對照試驗；④治療組和對照組除益氣活血法以外的干預(yù)措施不同；⑤文獻中無排除標準或排除標準不明確者；⑥文獻中所涉及的結(jié)局指標非以上結(jié)局指標；⑦數(shù)據(jù)庫重復(fù)文獻；⑧不符合納入標準的文獻。

1.4納入文獻的篩選及質(zhì)量評價由兩名研究者按照納入標準、排除標準交叉獨立地對文獻進行篩選、全文瀏覽，用事先設(shè)計好的表格提取資料，包括作者的基本情況、文章的題目、出處，文章中所涉及的研究對象、方法、試驗設(shè)計、干預(yù)措施、結(jié)局測量與評價、統(tǒng)計分析、復(fù)發(fā)情況、不良反應(yīng)情況報告、結(jié)論推導(dǎo)等資料，排除不符合條件的文獻。如果兩名研究者出現(xiàn)分歧不能確定是否納入時再交由另外一個研究者決定其是否納入。對納入研究的方法學質(zhì)量評價方法用Cochrane系統(tǒng)評價手冊中推薦的質(zhì)量評價表，采用牛津評分系統(tǒng)法(Jadad評分)。

1.5統(tǒng)計學分析運用統(tǒng)計軟件RevMan5.3進行Meta分析，合并效應(yīng)量通過森林圖(forestplot)來表示。有效率為二分類變量用0R描述，IMT和斑塊積分為連續(xù)型變量選取MD值，各效應(yīng)量以95%可信區(qū)間表示。最終，森林圖所顯示的檢驗結(jié)果通過合并統(tǒng)計量95%可信區(qū)間來判斷，或者通過P值和Z值來判斷，兩種判斷結(jié)果一致。關(guān)于異質(zhì)性檢驗，如果納入研究的檢驗結(jié)果P<0.05時，則需采用隨機效應(yīng)模型，相反，如果納入研究的檢驗結(jié)果P>0.05時，則說明納入的研究不存在異質(zhì)性，繼而采用固定效應(yīng)模型。此外，敏感性分析可以檢測出Meta分析的結(jié)果是否具有穩(wěn)定性，漏斗圖的對稱程度可以用來判斷在分析的過程中是否發(fā)生了發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1文獻基本情況經(jīng)逐層篩選后，最終納入符合標準的文獻有10篇，所有文獻均描述了隨訪及失訪、退出的情況，研究均未提及分配隱藏及盲法原則；選擇性報告研究結(jié)果和其他偏倚方面描述不詳。牛津評分系統(tǒng)法，10篇文獻Jadad評分均≤3分，文獻質(zhì)量研究水平偏于中等水平。其基本特征與方法學質(zhì)量評價結(jié)果分別見表1、表2。

表1 納入研究的基本特征

注：T：對照組；C：治療組；①：有效率；②I：MT變化；③：斑塊積分。

表2 方法學質(zhì)量評價結(jié)果

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率 痊愈、顯效和有效判定為有效，無效、惡化和死亡判定為無效。最終納入5個RCT[2-4，8，10]。對該5篇文獻的報告提取的數(shù)據(jù)作Meta分析，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P=0.97，I2=0%，因為P>0.05，說明納入的研究不存在異質(zhì)性，繼而采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果：Z=4.09，P<0.0001，組間差異具有統(tǒng)計學意義。另，該研究的OR總體95%CI[1.91，6.31]，表明該研究治療組益氣活血法的有效率高于對照組的有效率。見圖1。

圖2 治療組和對照組治療頸動脈粥樣硬化總有效率的森林圖

2.2.2 內(nèi)中膜厚度(IMT) 共納入10個RCT[1-10]。治療前各研究異質(zhì)性很小(P=0.44，I2=0%)，治療組和對照組的IMT情況大致相同，SMD：0.01[-0.03，0.02]，Z=0.45，P=0.65>0.05，其組間差異無統(tǒng)計學意義，森林圖見圖2。而經(jīng)過治療后，各研究結(jié)果的異質(zhì)性較大(P<0.00001，I2=96%)，因P<0.05，故采用隨機效應(yīng)模型，合并效應(yīng)分析結(jié)果顯示：Z=7.24，P<0.00001，表明10組RCT的IMT研究效應(yīng)的組間差異有統(tǒng)計學意義。SMD總體95%CI[-0.09，-0.05]，表明治療組在改善患者IMT方面更甚一籌。森林圖見圖3。

圖3 治療前頸動脈粥樣硬化內(nèi)中膜厚度(IMT)Meta分析森林圖

圖4 治療后頸動脈粥樣硬化內(nèi)中膜厚度(IMT)Meta分析森林圖

2.2.3 斑塊積分 初始共納入8個RCT[1-7，9]。因第6篇文獻只有治療前斑塊積分情況，而沒有治療后斑塊積分情況，缺乏前后對照，故排除第6篇文獻，最終納入7個RCT。治療前各研究異質(zhì)性很小(P=0.46，I2=0%)，治療前治療組和對照組的斑塊積分情況基本一致(SMD：0.05[-0.19，0.08])，Z=0.73，P=0.46>0.05，其組間差異無統(tǒng)計學意義，見圖4。治療后兩組斑塊積分做Meta分析，判斷益氣活血法對頸動脈硬化斑塊的改善情況。治療后P<0.0001，I2=74%，說明治療前后各研究結(jié)果的異質(zhì)性很大，故采用隨機效應(yīng)模型，合并效應(yīng)分析結(jié)果顯示：Z=8.02，P<0.00001，從而得出結(jié)論：7組IMT研究效應(yīng)的組間差異有統(tǒng)計學意義。SMD總體95%CI[-0.61，-0.37]，試驗組在改善患者斑塊積分方面更甚一籌，見圖5。

圖5 治療前頸動脈粥樣硬化斑塊斑塊積分Meta分析森林圖

圖6 治療后頸動脈粥樣硬化斑塊斑塊積分Meta分析森林圖

2.3敏感性IMT和斑塊積分的Meta分析異質(zhì)性較大，排除一些可能會影響研究結(jié)果的研究，重復(fù)進行Meta分析。結(jié)果重新分析后的合并效應(yīng)量與之前的合并效應(yīng)量大致相同，表明該Meta分析的結(jié)果是相對比較穩(wěn)定的。

2.4發(fā)表偏倚因有效率的Meta分析中，納入研究的數(shù)目較少，故不采用漏斗圖分析其發(fā)表性偏倚。IMT和斑塊積分的Meta分析其漏斗圖呈現(xiàn)出明顯的不對稱，因此我們可以認為可能存在很大的發(fā)表偏倚，其結(jié)果如圖6、7所示，會出現(xiàn)這種情況可能與Meta分析所納入的方法學質(zhì)量太低、研究樣本量小、未納入未發(fā)表的研究、陽性結(jié)果易于發(fā)表等有關(guān)。

圖6 治療后頸動脈粥樣硬化斑塊斑塊積分Meta分析森林圖

圖6 治療后頸動脈粥樣硬化斑塊斑塊積分Meta分析森林圖

3 討論

在缺血性腦卒中，頸動脈粥樣硬化形成率及發(fā)生率分別高達69.44%和84.72%，故在促進斑塊的穩(wěn)定及消退方面或者是延緩動脈粥樣硬化進展方面采取積極的干預(yù)措施，對防治缺血性腦卒中具有極為重要的意義。目前西醫(yī)治療多以他汀類調(diào)脂藥及阿司匹林抗血栓藥為主。但近年來西藥的臨床應(yīng)用受到了限制，相關(guān)的不良反應(yīng)報道逐漸增多，而中醫(yī)藥多靶點、全方位的作用特點對頸動脈粥樣硬化的干預(yù)成為近年來研究的熱點。

根據(jù)本文研究分析的結(jié)果可以看出，益氣活血法與常規(guī)西藥治療相比，益氣活血法在改善頸動脈粥樣硬化斑塊效果方面更加顯著，益氣活血組與常規(guī)西藥治療組相比，其治療總有效率、內(nèi)中膜厚度、斑塊積分的差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。另外，從上述所納入的文獻的研究結(jié)果可以看出，在對內(nèi)中膜厚度、斑塊積分的分析中存在異質(zhì)性，敏感性分析結(jié)果表明Meta分析的結(jié)果是穩(wěn)定可靠的。益氣活血法在改善患者頸動脈粥樣硬化斑塊方面效果顯著。

但是，仍存在一些局限性，譬如：①在研究的過程中，對于以上結(jié)局指標的分析過程中可能參與了研究者的主觀意愿，從而可能會影響到所得結(jié)果的準確性，有待納入更強級別的證據(jù)指標；②納入研究并沒有完整連續(xù)地反映患者接受干預(yù)的狀態(tài)，只關(guān)注了患者療程內(nèi)的療效評價。③納入研究質(zhì)量方法學評價普遍較低；④本研究所納入的資料較少，有必要開展一系列設(shè)計嚴謹?shù)拇髽颖?、多中心、安慰劑平行以及隨訪時間充足的隨機對照試驗來進一步完善評價。⑤本次研究所納入的10篇文獻Jadad評分均≤3分，文獻質(zhì)量研究水平偏于中等水平，均未予意向分析，研究未能取得灰色文獻，且所納入的文獻未涉及其他語種，在一定程度上降低了本研究的證據(jù)強度。臨床療效的倒漏斗圖呈現(xiàn)的偏倚，可能與試驗的方法學質(zhì)量低下有關(guān)，有選擇性報道的可能存在。