吳江怡 陳昊 楊柳

骨關(guān)節(jié)炎是一種由多種因素引起的慢性退行性關(guān)節(jié)疾病，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，通常認(rèn)為與年齡、肥胖、創(chuàng)傷、炎癥和遺傳易感性等因素相關(guān)。骨關(guān)節(jié)炎的病理學(xué)特征包括關(guān)節(jié)軟骨變性破壞、骨贅形成、軟骨下骨重塑、關(guān)節(jié)邊緣骨質(zhì)增生、滑膜增生和關(guān)節(jié)囊攣縮等。骨關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限以及功能喪失嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，且隨著病情的發(fā)展關(guān)節(jié)致殘風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加。由于人口老齡化的不斷加劇，骨關(guān)節(jié)炎可能將成為世界上第4大致殘性疾病。目前，臨床上尚無(wú)有效的手段來(lái)阻止骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展，骨關(guān)節(jié)炎的治療目的主要為減輕或消除疼痛、矯正畸形、改善或恢復(fù)關(guān)節(jié)功能以及改善患者生活質(zhì)量。骨關(guān)節(jié)炎的治療方法包括保守治療和手術(shù)治療，保守治療包括非藥物治療和藥物治療。對(duì)于口服藥物無(wú)效或無(wú)法耐受口服藥物的患者，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物或生物制劑是優(yōu)先選擇的保守治療方式[1-3]。

膝和髖等活動(dòng)性關(guān)節(jié)好發(fā)骨關(guān)節(jié)炎，且適合采用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物或生物制劑治療。該方法通過(guò)將藥物直接輸送至炎癥部位，改變藥物在體內(nèi)的分布模式，避開(kāi)藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中必經(jīng)的生理屏障，以最小的劑量發(fā)揮最大的作用。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物或生物制劑治療骨關(guān)節(jié)炎的優(yōu)點(diǎn)包括提高注射物生物利用度、減少全身暴露從而減少不良反應(yīng)以及降低藥物總成本等。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物治療骨關(guān)節(jié)炎在臨床的應(yīng)用可追溯到20世紀(jì)30年代，最早用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的甲醛、丙三醇、脂多糖、乳酸和凡士林等對(duì)于治療骨關(guān)節(jié)炎幾乎沒(méi)有益處。直至20世紀(jì)50年代，開(kāi)始采用糖皮質(zhì)激素(corticosteroid，CS)進(jìn)行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療骨關(guān)節(jié)炎并取得療效，從此關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物治療骨關(guān)節(jié)炎被廣泛應(yīng)用于臨床[4-5]。目前，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療骨關(guān)節(jié)炎所采用的注射物種類繁多，包括已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和歐洲藥品質(zhì)量管理局批準(zhǔn)使用的CS及透明質(zhì)酸，以及當(dāng)前處于臨床前研究各個(gè)階段的熱門注射物，如臭氧、富含血小板血漿以及間充質(zhì)干細(xì)胞等。現(xiàn)對(duì)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物及生物制劑治療骨關(guān)節(jié)炎的應(yīng)用現(xiàn)狀及存在的問(wèn)題進(jìn)行歸納總結(jié)，以期為臨床工作提供參考。

一、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射物

1. CS：CS是最早被用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的藥物，具有抗炎和免疫抑制作用。CS的作用機(jī)制復(fù)雜，可能存在的作用包括：通過(guò)減少金屬蛋白酶的合成，抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制白細(xì)胞和吞噬細(xì)胞移行至血管外，阻止炎性介質(zhì)如前列腺素和白三烯等的合成和分泌，從而減少炎性反應(yīng)；降低血管通透性，減少局部充血及體液外滲，促進(jìn)關(guān)節(jié)內(nèi)無(wú)菌性炎癥進(jìn)一步吸收，從而起到抗炎鎮(zhèn)痛、改善血液循環(huán)以及減輕局部腫脹的作用[6-7]。

關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS可快速緩解關(guān)節(jié)炎癥，常用于治療骨關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作，尤其是在存在關(guān)節(jié)積液的時(shí)期[5]。一項(xiàng)納入5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究、涉及312例患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果證實(shí)，與安慰劑相比，使用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS 1周后，患者即很少出現(xiàn)持續(xù)疼痛，疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue scale，VAS)明顯降低，3～4周后患者疼痛顯著減輕[8]。但同時(shí)有不少研究者也提出關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS的作用是短暫的，這可能與CS的半衰期短有關(guān)[9]。Cochrane協(xié)助組的多次評(píng)估結(jié)果均提示，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS在開(kāi)始使用后1～2周效果顯著，隨后效果逐漸下降，至26周時(shí)已無(wú)明顯療效[10-11]。關(guān)于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS治療骨關(guān)節(jié)炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及薈萃分析結(jié)果也強(qiáng)調(diào)CS僅有短期療效，長(zhǎng)期療效不如透明質(zhì)酸[12-13]。

此外，在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，接受多次CS注射治療的骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)疼痛得到緩解，但關(guān)節(jié)軟骨破壞加速，這可能與CS抑制軟骨細(xì)胞增殖與促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡、影響軟骨內(nèi)基質(zhì)新陳代謝、破壞軟骨下骨生理環(huán)境等作用有關(guān)[14]。McAlindon等[15]在近期一項(xiàng)為期2年的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中觀察到，與關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射生理鹽水相比，曲安奈德導(dǎo)致的軟骨損失量明顯增加。Wernecke等[16]也提到，在使用較高劑量(>3 mg/次或體內(nèi)累積總量>18 mg)的前提下，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS與軟骨損傷和軟骨細(xì)胞毒性顯著相關(guān)?？紤]到關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS潛在的關(guān)節(jié)損害作用，在我國(guó)骨關(guān)節(jié)炎診治指南中也不建議隨意使用，尤其反對(duì)反復(fù)多次使用，通常每位患者可接受的使用次數(shù)為每年不超過(guò)3～4次[17]。

2.透明質(zhì)酸：透明質(zhì)酸是一種高分子直鏈多聚糖，由關(guān)節(jié)滑液中的B細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生，廣泛存在于人體結(jié)締組織的基質(zhì)中。透明質(zhì)酸化學(xué)結(jié)構(gòu)的不規(guī)則卷曲狀態(tài)及溶解狀態(tài)下的流體動(dòng)力學(xué)特性，使其具有高度的黏彈性、可塑變形性和滲透性。透明質(zhì)酸還具有分子屏障的作用，可以阻止炎性遞質(zhì)在關(guān)節(jié)腔內(nèi)擴(kuò)散，抑制纖維母細(xì)胞活動(dòng)和淋巴細(xì)胞游走，降低滑膜下的痛覺(jué)器與感覺(jué)纖維的興奮性，從而保護(hù)關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)，維持關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。當(dāng)發(fā)生骨關(guān)節(jié)炎時(shí)，關(guān)節(jié)滑液中透明質(zhì)酸相對(duì)分子質(zhì)量減少，濃度及有效成分明顯降低，導(dǎo)致關(guān)節(jié)機(jī)械性能下降，關(guān)節(jié)出現(xiàn)功能障礙[18-20]。通過(guò)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射外源性透明質(zhì)酸，可使關(guān)節(jié)內(nèi)透明質(zhì)酸濃度恢復(fù)正常，從而恢復(fù)滑液的黏彈性，幫助關(guān)節(jié)減震和潤(rùn)滑，從而起到保護(hù)關(guān)節(jié)的作用，同時(shí)通過(guò)抑制疼痛感受器、刺激內(nèi)源性透明質(zhì)酸合成和抑制金屬蛋白酶活性等機(jī)制發(fā)揮緩解疼痛及抗炎作用[21]。另?yè)?jù)報(bào)道，透明質(zhì)酸可增加軟骨細(xì)胞的增殖，減少軟骨細(xì)胞的凋亡，從而減緩與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的關(guān)節(jié)間隙進(jìn)一步變窄[22]。

20世紀(jì)70年代透明質(zhì)酸首次被應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎的治療。之后，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸被大量臨床研究證明在改善骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛程度、關(guān)節(jié)功能以及關(guān)節(jié)的全面評(píng)估結(jié)果等方面具有良好療效，且安全耐受[13,23-26 ]，被作為黏彈性補(bǔ)充(viscosupplementation，VS)療法廣泛應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎的臨床治療。與關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS和口服鎮(zhèn)痛藥相比，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸雖然緩解疼痛起效較慢，但是療效能持續(xù)數(shù)月。Campbell 等[27]2015年報(bào)道一項(xiàng)納入14項(xiàng)薈萃分析研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，涉及20 049例骨關(guān)節(jié)炎患者，其中13 698例患者接受膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸治療，355例接受口服非甾體抗炎類藥(NSAIDs)治療，294例接受關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS治療，其余患者接受安慰劑治療。該研究結(jié)果顯示關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸與口服NSAIDs的療效無(wú)顯著差異，兩種方法均可顯著緩解關(guān)節(jié)疼痛及改善關(guān)節(jié)功能；與關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS相比，從基線到第4周似乎關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS組效果更佳，但在治療后5～13周關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸組患者癥狀改善更明顯，效果顯著優(yōu)于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS組，且作用持續(xù)時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)26周。研究者認(rèn)為目前高等級(jí)證據(jù)證實(shí)了關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸治療骨關(guān)節(jié)炎的效果突出、作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)且安全，推薦應(yīng)用于早期骨關(guān)節(jié)炎患者。對(duì)于晚期骨關(guān)節(jié)炎患者而言，Altman等[28]2015年對(duì)美國(guó)健康管理數(shù)據(jù)庫(kù)中182 022例接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者資料進(jìn)行回顧性分析的結(jié)果顯示，使用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸能顯著推遲患者接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的時(shí)間，提示關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸可作為骨關(guān)節(jié)炎晚期的輔助治療手段，以減輕疼痛并延緩關(guān)節(jié)置換手術(shù)。

另外，對(duì)于存在合并癥的骨關(guān)節(jié)炎患者，尤其是高血壓或正在使用抗凝藥的患者，采用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸治療可減少NSAIDs的用量，從而減少NSAIDs的不良反應(yīng)，維持骨關(guān)節(jié)炎的療效。Bannuru等[29]2014年進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析納入了5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，采用隨機(jī)效應(yīng)模型比較關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸和口服NSAIDs對(duì)膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的療效，包括對(duì)關(guān)節(jié)的疼痛程度、僵硬程度和功能的改善。該研究結(jié)果顯示關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸與連續(xù)口服NSAIDs至12周療效無(wú)顯著差異，但關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸更安全，其主要不良反應(yīng)僅為注射部位疼痛，而連續(xù)口服NSAIDs可能導(dǎo)致更為頻繁的胃腸道不良反應(yīng)。因此，在膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的治療中，采用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸可能是口服NSAIDs的良好替代方案，特別是對(duì)于老年患者或NSAIDs誘導(dǎo)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)更高的患者。

透明質(zhì)酸的生物相容性良好，能在體內(nèi)完全代謝，無(wú)毒、無(wú)菌且無(wú)趨化作用，不會(huì)引起異物反應(yīng)，不會(huì)與細(xì)胞蛋白相互作用，故安全性良好。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸的不良反應(yīng)罕見(jiàn)，主要為注射局部和關(guān)節(jié)出現(xiàn)輕或中度疼痛和腫脹。偶有注射關(guān)節(jié)化膿性感染發(fā)生，如嚴(yán)格無(wú)菌操作可避免。薈萃分析、RCT研究結(jié)果以及實(shí)際臨床經(jīng)驗(yàn)顯示，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)低于其他療法，與口服NSAIDs 相比胃腸道反應(yīng)少見(jiàn)，與關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS相比不良反應(yīng)弱，可避免藥物導(dǎo)致的胃腸道出血及心血管意外等[29-30]。O'Hanlon等[31]對(duì)18項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果顯示，采用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸治療骨關(guān)節(jié)炎療效肯定，不良事件少。對(duì)于不同研究結(jié)果中透明質(zhì)酸的不良反應(yīng)發(fā)生率不一致，該作者認(rèn)為與嚴(yán)重不良事件定義不統(tǒng)一有關(guān)。另外，醫(yī)生的注射技術(shù)、注射后患者的活動(dòng)以及藥品純度等均可影響局部不良反應(yīng)的發(fā)生。

對(duì)于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸的VS療法，目前仍存在一定的爭(zhēng)議。Altman等[32]分析了10部主流骨關(guān)節(jié)炎臨床實(shí)踐指南，結(jié)果提示指南對(duì)于VS療法的意見(jiàn)是30%反對(duì)，30%為可適當(dāng)用于干預(yù)符合條件的患者，另外40%則為不能確定。值得注意的是，在持反對(duì)意見(jiàn)的指南中所提到的原因是相互矛盾的，例如美國(guó)骨科醫(yī)師學(xué)會(huì)(American Academy of Orthopaedic Surgeons, AAOS)不推薦透明質(zhì)酸的理由是基于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸的療效及安全性不確定，而英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE)指南卻肯定了關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸的療效及安全性，僅因成本效益因素不推薦使用。Bannuru等[33]指出，AAOS指南首先存在方法學(xué)和研究證據(jù)的局限性，該指南采用的最小臨床意義變化值(minimal clinically important improvement，MCII)僅是指出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異與臨床相關(guān)性的一種輔助工具，并不適用于薈萃分析及指南的制定；其次，該指南的制定依據(jù)僅為14項(xiàng)透明質(zhì)酸相關(guān)研究的結(jié)果，與最新的VS系統(tǒng)綜述納入的89項(xiàng)研究相去甚遠(yuǎn)，且僅參考了達(dá)到MCII閾值的文獻(xiàn)，而排除了大量結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的文獻(xiàn)；再次，AAOS反對(duì)應(yīng)用透明質(zhì)酸治療，很可能導(dǎo)致部分治療選項(xiàng)受限的患者喪失有效的治療機(jī)會(huì)。據(jù)此，Henrotin等[34]組成的專家組發(fā)表了聯(lián)合聲明，強(qiáng)調(diào)VS治療是輕中度骨關(guān)節(jié)炎患者的有效治療方法。事實(shí)上，目前高質(zhì)量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)包括Cochrane協(xié)作組的研究結(jié)論均證實(shí)，現(xiàn)有證據(jù)足以支持使用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎，其效果與系統(tǒng)性干預(yù)措施的療效具有可比性[27,35]。

3.臭氧：醫(yī)用臭氧是一種強(qiáng)氧化劑，具有良好的水溶性，能快速溶于血液和組織液中，發(fā)揮極強(qiáng)的氧化能力。臭氧治療骨關(guān)節(jié)炎的機(jī)制可能與其通過(guò)誘導(dǎo)骨關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)的抗氧化酶過(guò)度表達(dá)，釋放拮抗炎性反應(yīng)的細(xì)胞因子，減輕關(guān)節(jié)的炎性反應(yīng)有關(guān)。臭氧也可直接作用于神經(jīng)末梢，刺激抑制性中間神經(jīng)元釋放腦啡肽等物質(zhì)，起到鎮(zhèn)痛作用。另外，臭氧還可能通過(guò)清除自由基改善關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境，緩解骨關(guān)節(jié)炎病情[36-38]。近年來(lái)，臭氧由于成本低、見(jiàn)效快等優(yōu)點(diǎn)而受到關(guān)注，在國(guó)內(nèi)外已被作為關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射物治療骨關(guān)節(jié)炎并在臨床取得了一定的效果。一項(xiàng)納入98例有癥狀膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，通過(guò)比較患者的疼痛VAS評(píng)分、計(jì)時(shí)起立行走試驗(yàn)(timed up and go test ，TUG test)結(jié)果和西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index ，WOMAC)等指標(biāo)評(píng)估臭氧治療骨關(guān)節(jié)炎的效果，結(jié)果顯示治療8周后臭氧治療組療效顯著優(yōu)于安慰劑組。這一結(jié)果證明關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射臭氧治療骨關(guān)節(jié)炎在緩解關(guān)節(jié)疼痛、改善關(guān)節(jié)功能及改善患者生活質(zhì)量方面有效[39]。

臭氧的安全性是影響其在臨床上得到進(jìn)一步應(yīng)用的重要因素。動(dòng)物研究結(jié)果證實(shí)在家兔膝關(guān)節(jié)腔反復(fù)注射臭氧后，膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎軟骨發(fā)生了進(jìn)一步的損傷，損傷程度隨臭氧濃度增加而加重[40]。喬長(zhǎng)峰等[41]的研究結(jié)果提示，在采取關(guān)節(jié)腔內(nèi)單獨(dú)注射臭氧后，患者關(guān)節(jié)疼痛明顯緩解，同時(shí)關(guān)節(jié)液中基質(zhì)金屬蛋白酶-13(MMP-13)含量顯著升高，而MMP-13含量與關(guān)節(jié)軟骨的損害程度可能呈正相關(guān)。另有研究結(jié)果提示，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射臭氧還可能有潛在的神經(jīng)毒性作用，盡管其具體作用機(jī)制尚不明確，研究者認(rèn)為這可能與其強(qiáng)氧化性有關(guān)[9]。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，臭氧的毒性可能與其濃度相關(guān)，對(duì)濃度難以精確調(diào)控也是目前應(yīng)用臭氧的療效和安全性均不確定的重要原因[9,40,42]。因此，應(yīng)用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射臭氧治療骨關(guān)節(jié)炎的效果及安全性尚需更進(jìn)一步的研究予以證實(shí)[9,40,42]。

4.富含血小板血漿：富含血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP)是通過(guò)分離自體全血制備的含有高濃度血小板的血漿，其血小板濃度是全血的4～8倍。由于血小板中含有大量的生長(zhǎng)因子(如血小板源性生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、胰島素樣因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、堿性成纖維生長(zhǎng)因子等)，經(jīng)關(guān)節(jié)腔注射PRP后，血小板被激活釋放上述生長(zhǎng)因子，而這些因子被認(rèn)為可激活多種信號(hào)通路，從而促進(jìn)骨骼及軟骨的愈合[9,43-44]。Andia等[45]認(rèn)為，PRP的成分較為復(fù)雜(血小板含有超過(guò)300種蛋白質(zhì))，其治療骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制及發(fā)生效益的具體物質(zhì)尚不明確，但其可能作為內(nèi)源性軟骨保護(hù)源具有早期分解代謝、抑制炎性反應(yīng)以及隨后促進(jìn)軟骨合成的作用。

多項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP可有效緩解骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛并改善關(guān)節(jié)功能，作用最多可持續(xù)12個(gè)月；同時(shí)也有研究者發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP治療骨關(guān)節(jié)炎的效果可能受患者軟骨退化程度的影響，對(duì)輕度骨關(guān)節(jié)炎或年輕骨關(guān)節(jié)炎患者的療效更佳，作用更持久[46-49]。Shen等[50]在一項(xiàng)納入14項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中比較了關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP與4種藥物治療骨關(guān)節(jié)炎的效果，結(jié)果顯示與4種藥物(生理鹽水、臭氧、透明質(zhì)酸和CS)相比，PRP在注射后3、6、12個(gè)月均可顯著緩解疼痛并改善關(guān)節(jié)功能，提示關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP是骨關(guān)節(jié)炎的有效治療方法。但隨后的研究結(jié)果顯示，在治療后24個(gè)月時(shí)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP治療骨關(guān)節(jié)炎的療效顯著低于治療后12個(gè)月，提示PRP只是暫時(shí)影響了關(guān)節(jié)環(huán)境，而未改變骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和病變進(jìn)展。另外，G?rmeli等[51]的研究結(jié)果證實(shí)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射多劑量PRP治療骨關(guān)節(jié)炎的效果可能較單劑量PRP更好，但對(duì)于晚期骨關(guān)節(jié)炎患者而言二者的療效均不顯著。目前的臨床研究證實(shí)采用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP治療骨關(guān)節(jié)炎是安全的，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。與重復(fù)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射相關(guān)的輕微不良事件包括持續(xù)數(shù)天的中度疼痛、腫脹和輕度滲出[5]。

對(duì)于PRP的制備方法和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的具體方案尚無(wú)定論，各項(xiàng)研究所采用的治療方案存在較大差異。Lai等[52]于2015年在關(guān)于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP治療骨關(guān)節(jié)炎效果的文章中指出，治療方案的不一致使得當(dāng)前研究難以得出PRP對(duì)骨關(guān)節(jié)炎療效的明確結(jié)論，目前研究?jī)H能說(shuō)明PRP治療骨關(guān)節(jié)炎的效果不確定。各項(xiàng)指南[如美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)、 國(guó)際骨關(guān)節(jié)炎研究學(xué)會(huì)(Osteoarthritis Research Society International, OARSI)]也鑒于證據(jù)等級(jí)低且難以推廣，未涉及PRP在骨關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用。目前尚需要更大規(guī)模的多中心隨機(jī)臨床研究，采用統(tǒng)一的治療方案，對(duì)長(zhǎng)期隨訪亞組進(jìn)行分層分析，進(jìn)一步評(píng)估關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的療效。

5.間充質(zhì)干細(xì)胞：間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)廣泛存在于各類組織中，經(jīng)誘導(dǎo)后可以迅速分化為成骨細(xì)胞或軟骨細(xì)胞，修復(fù)受損的骨和軟骨。目前，隨著對(duì)干細(xì)胞研究的不斷深入以及生物工程技術(shù)應(yīng)用的日益廣泛，越來(lái)越多的研究者探索這些技術(shù)在骨關(guān)節(jié)炎治療中應(yīng)用的可行性。Soler等[53]開(kāi)展了一系列臨床試驗(yàn)，將自體MSCs進(jìn)行體外擴(kuò)增培養(yǎng)后注入15例膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)，注射后12個(gè)月時(shí)患者疼痛和關(guān)節(jié)功能均得到改善，且損傷區(qū)域軟骨有再生跡象，試驗(yàn)中未見(jiàn)相關(guān)不良反應(yīng)。該作者認(rèn)為關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射MSCs治療骨關(guān)節(jié)炎安全可行。但是，采用MSCs治療骨關(guān)節(jié)炎是否可以促進(jìn)軟骨修復(fù)或再生、改善患者臨床癥狀和關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)從而使患者獲益，還需要更深入的研究予以證實(shí)。已有研究結(jié)果表明，MSCs經(jīng)培養(yǎng)擴(kuò)增后的軟骨修復(fù)作用與其他療法同樣有效[54]。目前MSCs的導(dǎo)入途徑包括支架植入和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，其中關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射操作簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小且不存在支架磨損等問(wèn)題，具有一定優(yōu)勢(shì)。但Kim等[55]的研究結(jié)果顯示支架植入的方式可能效果更佳。已有系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析結(jié)果證實(shí)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射MSCs可減輕骨關(guān)節(jié)炎患者疼痛，并可能改善膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者的膝關(guān)節(jié)功能[56]。但需要注意的是，該結(jié)論的依據(jù)僅包括2項(xiàng)研究，涉及94例患者，其結(jié)果受到樣本量小等因素的局限。

總之，MSCs在骨關(guān)節(jié)炎治療領(lǐng)域已展現(xiàn)出令人鼓舞的應(yīng)用前景，但其相關(guān)臨床研究還處于起步階段，關(guān)于其潛在的分子機(jī)制、理想的細(xì)胞來(lái)源、合適的細(xì)胞濃度及數(shù)量、更加優(yōu)化的導(dǎo)入途徑等均無(wú)定論。其臨床療效和安全性尚需要大量的隨機(jī)對(duì)照研究予以確定。

二、多種關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射物的比較

1.不同類注射物的比較：目前可用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的物質(zhì)種類繁多，各有利弊。了解不同注射物的特性，有助于醫(yī)生根據(jù)患者的具體情況，有針對(duì)性地選擇和設(shè)計(jì)治療方案。在當(dāng)前可用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的物質(zhì)中，CS和透明質(zhì)酸已被FDA批準(zhǔn)使用，臨床應(yīng)用較為廣泛。CS起效快，但作用持續(xù)時(shí)間短。Bannuru等[13]的薈萃分析結(jié)果顯示， 關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS治療骨關(guān)節(jié)炎第2周的療效似乎比透明質(zhì)酸更為明顯(效應(yīng)量為-0.39)，比較兩者的效應(yīng)量結(jié)果更支持關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS，但4周后，兩者的效應(yīng)量(-0.01)基本相等，第8周的效應(yīng)量(0.22)則更支持關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸，且隨著時(shí)間延長(zhǎng)，效應(yīng)量(12周，0.35；26周，0.39)對(duì)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸的支持更顯著。He等[57]于2017年進(jìn)行的薈萃分析納入12項(xiàng)RCT，包括1 794例骨關(guān)節(jié)炎患者，通過(guò)比較關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸與CS治療骨關(guān)節(jié)炎的效果發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS的短期(1個(gè)月以內(nèi))療效更佳，而透明質(zhì)酸的長(zhǎng)期(6個(gè)月)療效更顯著。長(zhǎng)時(shí)間使用CS可能造成軟骨損傷，因此CS的臨床應(yīng)用受到一定限制。目前對(duì)于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS的使用建議是主要用于短期緩解輕中度骨關(guān)節(jié)炎患者的癥狀(例如阻止創(chuàng)傷后骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展等)，同時(shí)對(duì)其使用頻率及持續(xù)時(shí)間予以限制[9]。也有學(xué)者將關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射CS與關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸聯(lián)合應(yīng)用，在取得快速抗炎效果的同時(shí)，避免激素對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的損傷，同時(shí)減少CS的用量。

與經(jīng)典的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射物相比，目前處于研究熱點(diǎn)的臭氧、PRP也各具特點(diǎn)。有關(guān)臭氧與其他藥物的比較研究較少，目前認(rèn)為臭氧具有起效快、價(jià)格低等特點(diǎn)，但其作用持續(xù)時(shí)間短于透明質(zhì)酸和PRP。Duymus等[58]比較了關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸、臭氧和PRP治療輕中度骨關(guān)節(jié)炎患者的效果，結(jié)果提示在治療1個(gè)月時(shí)各組患者均獲得顯著療效，而在治療3個(gè)月時(shí)，臭氧組的療效顯著低于透明質(zhì)酸組及PRP組，治療6個(gè)月時(shí)臭氧組療效基本消失。該作者認(rèn)為臭氧有可能成為關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射物CS的替代品，但無(wú)法替代透明質(zhì)酸，因?yàn)槌粞踝饔贸掷m(xù)時(shí)間更短，且其安全性還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。張家富等[59]嘗試將透明質(zhì)酸與臭氧聯(lián)合應(yīng)用，利用透明質(zhì)酸的關(guān)節(jié)保護(hù)作用，不僅提高了臭氧臨床應(yīng)用的安全性，同時(shí)獲得較單獨(dú)使用臭氧或透明質(zhì)酸更好的療效。

隨著PRP對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效被越來(lái)越多的研究結(jié)果證實(shí)，與其相關(guān)的比較研究日益增多。Shen等[50]的薈萃分析結(jié)果提示，在應(yīng)用PRP治療骨關(guān)節(jié)炎患者第3、6、12個(gè)月隨訪時(shí)，患者的WOMAC疼痛評(píng)分、關(guān)節(jié)功能評(píng)分及總評(píng)分均得到顯著改善，提示PRP較其他關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射物(生理鹽水、透明質(zhì)酸、臭氧和CS)對(duì)骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛緩解及功能改善更有效，且未見(jiàn)不良事件增加。Kon等[60]比較了關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP與透明質(zhì)酸在150例骨關(guān)節(jié)炎患者中的療效，結(jié)果在2個(gè)月隨訪時(shí)PRP與透明質(zhì)酸有相近的療效，在6個(gè)月隨訪時(shí)PRP的療效更佳，但對(duì)于50歲以上患者以及晚期骨關(guān)節(jié)炎患者，兩者的療效相似。G?rmeli等[51]在2017年進(jìn)行的雙盲隨機(jī)對(duì)照研究中比較了單劑量PRP、3倍劑量PRP、單劑量透明質(zhì)酸和安慰劑治療不同階段骨關(guān)節(jié)炎患者的效果，結(jié)果提示對(duì)于早期骨關(guān)節(jié)炎患者，單劑量PRP與單劑量透明質(zhì)酸的療效無(wú)顯著差異，3倍劑量PRP的療效顯著優(yōu)于上述2組，而對(duì)于晚期骨關(guān)節(jié)炎患者，各組間療效無(wú)顯著差異。由此可見(jiàn)，PRP治療早期骨關(guān)節(jié)炎患者效果較為確定，治療晚期骨關(guān)節(jié)炎患者的效果還需進(jìn)一步研究證實(shí)。Marmotti等[61]則發(fā)現(xiàn)在PRP中加入透明質(zhì)酸能有效促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖，提高軟骨修復(fù)能力。應(yīng)用PRP與透明質(zhì)酸聯(lián)合注射治療骨關(guān)節(jié)炎患者，3個(gè)月隨訪結(jié)果顯示其療效優(yōu)于單純應(yīng)用PRP組，這可能與透明質(zhì)酸協(xié)同潤(rùn)滑關(guān)節(jié)、改善關(guān)節(jié)功能的作用有關(guān)，6個(gè)月隨訪結(jié)果為PRP與透明質(zhì)酸聯(lián)合組的評(píng)分優(yōu)于單純應(yīng)用PRP組，可見(jiàn)透明質(zhì)酸作為載體可能有延緩生長(zhǎng)因子釋放和延長(zhǎng)PRP作用時(shí)間的功效。

2.同類注射物的比較：同類注射物包括多種產(chǎn)品。目前用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的CS就包括醋酸甲潑尼龍、曲安奈德、倍他米松和地塞米松等?，F(xiàn)有研究結(jié)果顯示，不同CS的療效差異并不顯著，按照各自確定的劑量和方法使用后均可獲得相似的療效[5]。

不同透明質(zhì)酸制劑的相對(duì)分子質(zhì)量、濃度和黏彈性存在差異。雖然有基礎(chǔ)研究結(jié)果表明使用低相對(duì)分子質(zhì)量透明質(zhì)酸與高相對(duì)分子質(zhì)量透明質(zhì)酸對(duì)疾病均有改善作用，但多項(xiàng)比較研究與薈萃分析結(jié)果提示高相對(duì)分子質(zhì)量透明質(zhì)酸對(duì)骨關(guān)節(jié)炎患者的療效更好[62-66]。有研究結(jié)果表明，注射至關(guān)節(jié)腔內(nèi)的透明質(zhì)酸被快速降解，而交聯(lián)結(jié)構(gòu)可使線性分子在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的停留時(shí)間從幾天延長(zhǎng)至幾周，因此，應(yīng)用非交聯(lián)透明質(zhì)酸需重復(fù)注射，而交聯(lián)透明質(zhì)酸可用于單次給藥[67-68]。Zhao等[69]進(jìn)行的薈萃分析納入了比較關(guān)節(jié)腔注射海蘭G-F 20(Hylan G-F 20)和低相對(duì)分子質(zhì)量透明質(zhì)酸治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎療效和安全性的隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示Hylan G-F 20的療效優(yōu)于低相對(duì)分子質(zhì)量透明質(zhì)酸。Altman等[70]進(jìn)行了一項(xiàng)基于隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析，旨在探討不同透明質(zhì)酸產(chǎn)品間的差異，發(fā)現(xiàn)高相對(duì)分子質(zhì)量透明質(zhì)酸導(dǎo)致的注射局部急性炎性反應(yīng)明顯強(qiáng)于中、低相對(duì)分子質(zhì)量透明質(zhì)酸，但相對(duì)分子質(zhì)量≥3×106的透明質(zhì)酸因不良反應(yīng)而導(dǎo)致停藥的發(fā)生率顯著低于相對(duì)分子質(zhì)量<1.5×106的透明質(zhì)酸，生物發(fā)酵透明質(zhì)酸的滲出率也顯著低于動(dòng)物來(lái)源透明質(zhì)酸。《骨關(guān)節(jié)炎應(yīng)用透明質(zhì)酸進(jìn)行黏彈性補(bǔ)充治療共識(shí)聲明(2015)》也指出，交聯(lián)透明質(zhì)酸在關(guān)節(jié)腔停留時(shí)間更長(zhǎng)、不良反應(yīng)更少，可作為膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎VS治療的首選用藥[34]。

臭氧、PRP以及MSCs在骨關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用尚處于研究階段，不同研究中均存在所采用的藥物濃度、純度以及具體應(yīng)用方案等的異質(zhì)性問(wèn)題，這種異質(zhì)性影響了研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，同時(shí)也限制了藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，這也是后期研究中需要解決的問(wèn)題之一。

三、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物及生物制劑治療骨關(guān)節(jié)炎面臨的問(wèn)題

隨著關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物及生物制劑治療骨關(guān)節(jié)炎在臨床應(yīng)用的日益廣泛，其面臨的問(wèn)題也越來(lái)越多。例如，目前用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的制劑多為溶液劑，注射后注射物迅速滲透進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致注射物在關(guān)節(jié)腔內(nèi)存留時(shí)間短、藥效持續(xù)時(shí)間短，需頻繁注射，使得注射局部疼痛、腫脹以及感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。為提高注射物的療效，研究者進(jìn)行了多方面的努力，包括(1)改進(jìn)注射方法，利用緩控釋系統(tǒng)控制注射物在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的釋放速度及存留時(shí)間，例如給注射物增加各種載體(如脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、聚合物載體以及水凝膠等)[71]；(2)通過(guò)直接修飾已知注射物延長(zhǎng)其在關(guān)節(jié)中的停留時(shí)間，如通過(guò)與聚乙二醇結(jié)合使藥物聚乙二醇化，增加疏水性注射物的生物利用度并增加其相對(duì)分子質(zhì)量以延緩其全身消除[4]；(3)改進(jìn)注射技術(shù)，目前關(guān)于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的最佳方式尚存爭(zhēng)議，有研究者認(rèn)為從橫向髕骨中部外側(cè)和上外側(cè)注射更準(zhǔn)確，優(yōu)于前路注射。當(dāng)患者膝關(guān)節(jié)不能伸展或者膝關(guān)節(jié)內(nèi)只有少量關(guān)節(jié)液時(shí)，前路注射可能是有益的，因?yàn)榇藭r(shí)不允許吸入滑膜，并可能損傷半月板的前角。目前尚無(wú)絕對(duì)準(zhǔn)確的注射方法，利用超聲或透視引導(dǎo)、熒光鏡檢查等輔助技術(shù)有利于提高關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的準(zhǔn)確度，同時(shí)有助于避免注射造成的關(guān)節(jié)內(nèi)血管和神經(jīng)損害[72-73]。

綜上所述，骨關(guān)節(jié)炎的治療是多模式治療，包括非藥物保守治療、藥物治療和手術(shù)治療等，需要根據(jù)患者所處的疾病階段和全身情況選擇個(gè)體化治療方案。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物或生物制劑具有操作簡(jiǎn)單、局部生物利用度高、全身不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于臨床。各種關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射物具有各自的特點(diǎn)：CS具有起效快、短期療效顯著的特點(diǎn)，但其長(zhǎng)期療效欠佳，且可能存在軟骨損傷作用，更多用于骨關(guān)節(jié)炎的短期疼痛緩解；透明質(zhì)酸在臨床被廣泛應(yīng)用，大量臨床實(shí)踐和研究結(jié)果證明了其在骨關(guān)節(jié)炎治療中的效果和安全性，尤其是高相對(duì)分子質(zhì)量透明質(zhì)酸；其他注射物雖然在現(xiàn)有研究中展現(xiàn)出備受觀注的療效，但尚處于研究階段，其療效和安全性有待進(jìn)一步確認(rèn)，值得期待。總之，合理應(yīng)用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物及生物制劑療法對(duì)緩解骨關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀、改善其生活質(zhì)量、延緩手術(shù)以及降低骨關(guān)節(jié)炎的疾病負(fù)擔(dān)等具有重要意義。