辛海光 周惠娟 謝青

作者單位： 200025 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科

原發(fā)性肝癌是目前全球第六大常見(jiàn)腫瘤，也是引起腫瘤相關(guān)死亡的第三大常見(jiàn)病因。全球每年大約有850 000例新發(fā)肝癌患者，亞洲地區(qū)約占50%，病死率高達(dá)70%。最新報(bào)道顯示，在我國(guó)肝癌是第四大常見(jiàn)腫瘤，其中約80%由HBV感染引起，死亡率僅次于肺癌，位居第二[1]。可見(jiàn)，肝癌仍是我國(guó)乃至全球今后亟需解決的醫(yī)學(xué)難題。自2016年以來(lái)，多種針對(duì)晚期肝癌的新型分子靶向藥物相繼問(wèn)世，不僅顯著提高了晚期肝癌患者的生存獲益，而且開(kāi)啟了肝癌系統(tǒng)性治療的新篇章。

一、肝癌分期及其治療概述

肝臟腫瘤的治療分為手術(shù)和非手術(shù)兩大類。其治療方法的選擇及預(yù)后取決于腫瘤分期。目前被廣泛推薦的是巴塞羅那臨床肝臟腫瘤評(píng)價(jià)系統(tǒng)(BCLC)。相較其他評(píng)價(jià)系統(tǒng)，BCLC在生存預(yù)測(cè)方面更具優(yōu)勢(shì)。該系統(tǒng)根據(jù)Child-Pugh評(píng)分、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組織(ECOG)一般狀況評(píng)分(PS)以及腫瘤特征(包括門(mén)靜脈侵犯或肝外轉(zhuǎn)移)等三個(gè)方面參數(shù)，將肝癌細(xì)分為0(極早期)、A(早期)、B(中期)、C(晚期)、D(終末期)五個(gè)階段，并根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)對(duì)各期肝癌的治療手段及預(yù)后提出了推薦意見(jiàn)，臨床可操作性更強(qiáng)。

對(duì)于早期肝癌(BCLC 0-A期)，BCLC推薦外科手術(shù)切除、射頻消融以及肝臟移植為首選，其5年生存率可達(dá)70%，部分甚至可治愈。對(duì)于中晚期(BCLC B-C期)甚至終末期(BCLC D期)患者，推薦選擇其他非手術(shù)治療手段，包括局部治療(經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞TACE)、索拉非尼以及最佳支持治療等，其療效不夠理想，5年生存率僅有3%～18%。近年來(lái)，隨著多種新型分子靶向藥物大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果的公布，多個(gè)靶向藥物已被證實(shí)能夠顯著延長(zhǎng)中晚期肝癌患者的生存期，并已被推薦用于晚期肝癌的一線或二線治療。

二、肝癌的分子靶向藥物

(一)多激酶抑制劑

1.索拉非尼

索拉非尼是全球首個(gè)用于治療無(wú)法手術(shù)晚期肝癌的分子靶向藥物。它通過(guò)抑制Raf/MEK/ERK信號(hào)通路中的絲氨酸/蘇氨酸激酶發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用，同時(shí)通過(guò)阻斷酪氨酸激酶受體如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1-3(VEGFR 1-3)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)抑制腫瘤血管的生成。

索拉非尼的有效性數(shù)據(jù)來(lái)源于兩個(gè)大規(guī)模國(guó)際臨床研究(SHARP研究和Oriental研究)。該藥與安慰劑相比能夠顯著延長(zhǎng)患者的中位生存期(MST，10.7個(gè)月 vs 7.9個(gè)月)和疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP，5.5個(gè)月vs 2.8 個(gè)月)，疾病控制率(DCR)達(dá)到43%，相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低31%。對(duì)亞太地區(qū)(中國(guó)大陸、韓國(guó)及臺(tái)灣地區(qū))患者同樣有效，MST和TTP分別為6.5個(gè)月vs 4.2 個(gè)月、2.8個(gè)月vs 1.4個(gè)月[2]。由此，索拉非尼是最早被全球多個(gè)肝病學(xué)會(huì)推薦用于BCLC C期肝癌系統(tǒng)性治療的一線藥物。

盡管索拉非尼能夠有效延長(zhǎng)晚期肝癌患者的生存期，但不同類型肝癌患者的療效仍有差異。通過(guò)SHARP研究的回顧性亞組分析發(fā)現(xiàn)，索拉非尼治療HCV陽(yáng)性肝癌患者較HBV陽(yáng)性患者中位OS更長(zhǎng)(14.0個(gè)月vs 9.7個(gè)月)，生存獲益更加顯著[2]。索拉非尼與安慰劑相比未能更有效預(yù)防肝癌根治術(shù)(手術(shù)切除或局部消融)后腫瘤復(fù)發(fā)(中位無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間：33.3個(gè)月vs 33.7個(gè)月)。另外，大血管侵犯、高水平AFP(> 200 ng/mL)和高中性粒細(xì)胞/血小板比值(NLR)與更短的生存期相關(guān)。藥物不良反應(yīng)(主要為手足綜合征、腹瀉、高血壓等)明顯的患者其生存獲益顯著優(yōu)于無(wú)不良反應(yīng)患者[3]。2018年，有關(guān)索拉非尼聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療晚期HCC療效的TACTICS臨床研究首次獲得了陽(yáng)性結(jié)果，該試驗(yàn)設(shè)計(jì)將肝內(nèi)新發(fā)腫瘤病灶這一疾病進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)剔除，從而延長(zhǎng)了TACE和索拉非尼的治療時(shí)間，最終發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療能顯著延長(zhǎng)無(wú)法手術(shù)肝癌患者的TTP(22.7個(gè)月 vs 16.4個(gè)月)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS，25.2個(gè)月 vs 13.5個(gè)月)[4]。

2.侖伐替尼

侖伐替尼也屬于多激酶抑制劑，主要靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR α 以及KIT和RET等位點(diǎn)。該藥在其II期臨床研究單臂分析中即展現(xiàn)出了治療晚期肝癌的顯著療效，這一優(yōu)勢(shì)在其與索拉非尼對(duì)照的III期國(guó)際多中心研究(REFLECT研究)中進(jìn)一步得以證實(shí)。

REFLECT研究共納入954例晚期肝癌患者，HBV陽(yáng)性、高AFP水平(> 200 ng/mL)的患者比例在侖伐替尼組中更高，最終結(jié)果顯示侖伐替尼較索拉非尼具有非劣性療效(OS 13.6個(gè)月 vs 12.3個(gè)月)，而且治療組有更長(zhǎng)的PFS(7.3個(gè)月vs 3.6個(gè)月)、TTP(8.9個(gè)月vs 3.7個(gè)月)和客觀緩解率(ORR，24.1% vs 9.2%)，DCR由58.4%提高到73.8%；對(duì)HBV陽(yáng)性患者較索拉非尼療效更好，OS和PFS分別為13.4個(gè)月vs 10.2個(gè)月和7.3個(gè)月vs 3.6個(gè)月；AFP升高患者同樣獲得了顯著生存獲益(OS，10.4個(gè)月vs 8.2個(gè)月，PFS，5.5個(gè)月 vs 2.4個(gè)月)。侖伐替尼的主要不良反應(yīng)包括高血壓、手足綜合征、腹瀉、乏力、食欲下降、體重減輕等，不良反應(yīng)相關(guān)的藥物中斷(40%)、減量(37%)或停藥率(9%)與索拉非尼相似，但侖伐替尼組的中位治療時(shí)間高于索拉非尼組(5.7個(gè)月 vs 3.7個(gè)月)，提示患者更容易耐受侖伐替尼[5]。正是基于上述數(shù)據(jù)， 2018年美國(guó)和歐洲的多個(gè)國(guó)際肝癌診療指南將侖伐替尼推薦作為無(wú)法手術(shù)肝癌的一線藥物；我國(guó)CSCO肝癌診療指南(2018版)也將侖伐替尼作為晚期肝癌標(biāo)準(zhǔn)治療的一線推薦藥物之一。

對(duì)REFLECT研究進(jìn)一步分層分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于中國(guó)人群，侖伐替尼可延長(zhǎng)晚期肝癌患者中位OS長(zhǎng)達(dá)15個(gè)月(索拉非尼組10.2個(gè)月)；PFS(9.2個(gè)月vs 3.6個(gè)月)、TTP(11.0個(gè)月vs 3.7個(gè)月)和ORR(21.5% vs 9.2%)三個(gè)次要研究終點(diǎn)也顯著優(yōu)于索拉非尼，且總生存風(fēng)險(xiǎn)比森林圖提示，它對(duì)HBV陽(yáng)性肝癌患者的獲益可能更大。侖伐替尼基于體質(zhì)量的不同起始劑量(小于60 kg：8 mg/d；大于60 kg：12 mg/d)治療的有效性及不良反應(yīng)與索拉非尼相似。侖伐替尼相關(guān)不良反應(yīng)(高血壓、腹瀉、蛋白尿或甲狀腺功能減退等)也與更長(zhǎng)的OS相關(guān)，可作為侖伐替尼臨床獲益的預(yù)測(cè)指標(biāo)[6]。

3．瑞戈非尼

瑞戈非尼的分子結(jié)構(gòu)與索拉非尼類似，主要作用于VEGFR 1-3、PDGFR、FGFR、TIE2、c-KIT、RET、RAF-1等位點(diǎn)。該藥于2017年被推薦作為治療進(jìn)展期肝癌索拉非尼無(wú)效患者的二線藥物，其數(shù)據(jù)來(lái)源于一項(xiàng)III期國(guó)際多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究(RESORCE研究)。該研究納入了573例索拉非尼治療無(wú)效的Child-Pugh A級(jí)晚期肝癌患者(BCLC C期患者占86%)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)瑞戈非尼治療組中位OS延長(zhǎng)近3個(gè)月(10.6個(gè)月vs 7.8個(gè)月)，PFS延長(zhǎng)近2個(gè)月(3.1個(gè)月 vs 1.5個(gè)月)，索拉非尼續(xù)貫瑞戈非尼療法的總中位OS更是達(dá)到了26個(gè)月(對(duì)照組為19.2個(gè)月)，這一結(jié)果幾乎可以與TACE治療BCLC B期肝癌患者(BRISK TA試驗(yàn))所達(dá)到的療效相媲美(26個(gè)月vs 26.1個(gè)月)。盡管療效顯著，但其藥物不良反應(yīng)也更為明顯，因藥物引起的治療中斷或減藥率達(dá)68%，停藥率達(dá)25%，常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括高血壓、手足綜合征、勞累、肝功能損害等[7]。我國(guó)已于2017年12月批準(zhǔn)瑞戈非尼用于索拉非尼治療失敗的晚期肝癌患者的二線治療。目前相關(guān)臨床研究已在國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院開(kāi)展。但是，針對(duì)侖伐替尼治療失敗的肝癌患者，瑞戈非尼能否有效延長(zhǎng)患者生存期尚不明確，仍需進(jìn)一步研究加以證實(shí)。

4． 其他分子靶向藥物

卡博替尼(Cabozantinib)是一種抑制c-MET、RET、AXL-2以及VEGFR2的多激酶抑制劑，于2019年1月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期肝癌的二線治療。在針對(duì)索拉非尼治療失敗晚期肝癌的CELESTIAL研究中，卡博替尼不僅能夠顯著提高中位OS(10.2個(gè)月 vs 8.0個(gè)月)和PFS(5.2個(gè)月vs 1.9個(gè)月)，而且其療效(OR、ORR和PFS)與瑞戈非尼具有可比性，該藥的不良反應(yīng)同樣較為明顯(減藥率62%，停藥率16%)[8]。雷莫蘆單抗(Ramucirumab)是一種靶向VEGFR2的抑制劑，盡管在針對(duì)索拉非尼治療失敗的晚期肝癌患者的REACH研究中未能顯著延長(zhǎng)患者中位OS(9.2個(gè)月vs 7.6個(gè)月，P=0.14)，但在亞組分析和后續(xù)REACH-2研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于AFP大于400 ng/mL的患者與安慰劑組相比療效顯著，OS和PFS分別為8.5個(gè)月vs 7.3個(gè)月、2.8個(gè)月vs 1.6個(gè)月，也顯示出其作為二線治療晚期肝癌的應(yīng)用價(jià)值，它也是唯一一個(gè)具備生物標(biāo)志物應(yīng)用指征的分子靶向藥物[9]。

(二)免疫檢查點(diǎn)抑制劑

近年來(lái)，免疫治療作為一種新型抗腫瘤治療模式已成為國(guó)際研究熱點(diǎn)。該療法通過(guò)重新激活體內(nèi)T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)，特異性殺傷腫瘤細(xì)胞而發(fā)揮抗腫瘤作用。目前，免疫治療已發(fā)展出包括細(xì)胞因子療法、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、腫瘤疫苗、免疫細(xì)胞療法等在內(nèi)的多種方法。其中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被多個(gè)臨床研究證實(shí)對(duì)晚期肝癌具有明顯的抗腫瘤作用，能夠有效改善晚期肝癌患者的生存。

1．PD-1、PD-L1及CTLA-4單抗

PD-1(程序性死亡受體1)和PD-L1(PD-1配體)是免疫抑制性調(diào)節(jié)分子。PD-1主要在激活的CD4+、CD8+ T細(xì)胞、NK細(xì)胞以及多種腫瘤細(xì)胞表面廣泛表達(dá)。PD-1與PD-L1結(jié)合能夠抑制淋巴細(xì)胞增殖、活化，抑制炎癥因子分泌，減輕腫瘤微環(huán)境下T細(xì)胞特異性免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤發(fā)展[18]。因此，特異性阻斷PD-1和PD-L1結(jié)合，能夠重新激活人體針對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性免疫，從而達(dá)到抑制腫瘤的目的。

目前可用于晚期肝癌治療的PD-1單抗為納武單抗(Nivolumab)和帕博利珠單抗(Pembrolizumab)，它們是靶向PD-1的重組人IgG4單克隆抗體。其針對(duì)初治或索拉非尼經(jīng)治患者的II期臨床試驗(yàn)(CHECKMATE-040和KEYNOTE-224)結(jié)果提示，ORR、DCR 和PFS分別為19%、64%、4個(gè)月和17%、62%、4.8個(gè)月。納武單抗治療索拉非尼經(jīng)治患者的中位OS達(dá)到了15個(gè)月，其療效不受肝炎病毒、肝癌組織PD-L1表達(dá)量的影響；藥物不良反應(yīng)以皮疹、瘙癢、勞累、腹瀉和肝功能異常多見(jiàn)，發(fā)生率及嚴(yán)重程度較多激酶抑制劑更低，耐受性更好， 3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率11%，主要以ALT、AST升高為主，但未出現(xiàn)肝衰竭[10]?，F(xiàn)階段有關(guān)這兩個(gè)藥物的更大規(guī)模III期臨床研究(CHECKMATE-459和KEYNOTE-240)仍在進(jìn)行中。納武單抗已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期肝癌的二線治療藥物。除上述藥物以外，另一種新型PD-1抑制劑Tislelizumab也在初步研究中，被證實(shí)對(duì)索拉非尼經(jīng)治晚期肝癌患者有效，ORR、DCR分別為12.2%和51.0%。該藥在設(shè)計(jì)上針對(duì)性的移除了抗體Fc段和鉸鏈區(qū)，能夠最大限度減少與巨噬細(xì)胞上Fcγ受體結(jié)合，從而消除抗體依賴的細(xì)胞吞噬作用，降低了耐藥風(fēng)險(xiǎn)。其更大規(guī)模的II期和III期臨床研究(NCT02407990、NCT03412773)尚在開(kāi)展[11]。

PD-L1單抗如Durvalumab、Avelumab、Atezolizumab等針對(duì)HCC的研究尚處于早期階段。其中Durvalumab在其I/II期臨床試驗(yàn)中獲得了有希望的結(jié)果(OS 13.2個(gè)月)，相關(guān)研究尚未結(jié)束。我國(guó)目前已有多個(gè)PD-1和PD-L1抑制劑上市，其適應(yīng)證主要針對(duì)非小細(xì)胞肺癌、腎癌、黑色素瘤等其他實(shí)體瘤，針對(duì)晚期肝癌的適應(yīng)證尚未獲批。

CTLA-4(細(xì)胞毒T細(xì)胞相關(guān)抗原4)也是表達(dá)于T細(xì)胞表面的一種跨膜受體，參與免疫反應(yīng)負(fù)調(diào)節(jié)，對(duì)移植排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病具有顯著的治療作用。針對(duì)CTLA-4的單克隆抗體Tremelimumab在針對(duì)初治或索拉非尼經(jīng)治晚期肝癌患者的II期臨床試驗(yàn)中同樣展現(xiàn)出了良好的療效，ORR為17.6%，DCR為76.4%，中位OS為8.2個(gè)月。

2．免疫檢查點(diǎn)抑制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療

由于肝癌特有的異質(zhì)性，單一抗腫瘤治療仍面臨著療效不佳以及耐藥等問(wèn)題。目前，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案正逐步興起，包括與多激酶抑制劑聯(lián)合、與CTLA-4單抗聯(lián)合以及與腫瘤局部治療(TACE、RFA)聯(lián)合等。部分方案已被初步證實(shí)較單藥治療有更高的應(yīng)答率，如帕博利珠單抗與侖伐替尼聯(lián)合治療的DCR高達(dá)100%，ORR為42.3%[12]；SHR-1210(PD-L1 單抗)與阿帕替尼(VEGFR2抑制劑)的聯(lián)合治療也展現(xiàn)出顯著療效；其他還有多種聯(lián)合方案與索拉非尼的對(duì)照試驗(yàn)(NCT02519348、NCT03434379、NCT03439891等)都正在進(jìn)行當(dāng)中，這些試驗(yàn)有望在今后獲得更有價(jià)值的研究結(jié)果。

三、總結(jié)及展望

近年來(lái)，眾多新的分子靶向藥物以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑的問(wèn)世，為進(jìn)一步提高晚期肝癌患者的生存獲益帶來(lái)了希望。以侖伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼為代表的多激酶抑制和以納武單抗、帕博利珠單抗為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被證實(shí)有不亞于甚至優(yōu)于索拉非尼的療效，為肝癌的系統(tǒng)治療帶來(lái)了更多的選擇。但是，這些數(shù)據(jù)均來(lái)源于經(jīng)過(guò)嚴(yán)格病例篩選的臨床試驗(yàn)，其真實(shí)世界的數(shù)據(jù)特別是中國(guó)數(shù)據(jù)依然缺乏。由于肝癌發(fā)生發(fā)展涉及多種機(jī)制和因素，多種手段或藥物的聯(lián)合治療(如免疫治療與分子靶向藥物聯(lián)合、不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合、腫瘤局部治療與靶向藥物/免疫治療的聯(lián)合等)將是未來(lái)針對(duì)晚期肝癌治療的發(fā)展趨勢(shì)。此外，隨著肝癌生物標(biāo)志物和更多高效、低毒性靶向藥物的不斷開(kāi)發(fā)，靶向治療也將擴(kuò)展到對(duì)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防甚至是術(shù)前干預(yù)，以期使患者獲最大化生存獲益。相信隨著更多針對(duì)肝癌系統(tǒng)性治療的新藥物、新技術(shù)以及新方案得以研發(fā)和應(yīng)用，肝癌的治療將會(huì)不斷推陳出新，也將為患者更長(zhǎng)期的生存帶來(lái)可能。