朱 迪 陳 冉 孫 巖, 趙宏斌

(1 昆明醫(yī)科大學，云南省昆明市 650500，電子郵箱：443601344@qq.com；2 中國科學院昆明動物研究所，云南省昆明市 650032；3 昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院，云南省昆明市 650000；4 云南省第一人民醫(yī)院，昆明市 650000)

【提要】 植物激素在自然界中廣泛存在，種類繁多。植物激素的研究不僅僅局限于植物本身的生長、成熟、繁育等，還有將其用于替代動物體內(nèi)激素、治療內(nèi)分泌等疾病的研究。植物激素在治療炎癥、止痛、抗腫瘤以及骨折等方面，都具有積極的作用，對比現(xiàn)有的一些臨床用藥，具有更為廣闊的應(yīng)用前景。本文對脫落酸、茉莉酸類、獨腳金內(nèi)酯和芒柄花黃素在臨床中的應(yīng)用進展進行綜述。

植物激素是植物不同發(fā)育階段所需的、因環(huán)境刺激而產(chǎn)生的微量生理活性的有機物質(zhì)[1]。植物激素不僅可促進植物生長和發(fā)育，還可在植物面對環(huán)境壓力和非生物壓力(如寒冷、高熱、超理想鹽度等)時發(fā)揮調(diào)節(jié)生理反應(yīng)和分子反應(yīng)的作用[2-4]。常見的植物激素包括生長素類、赤霉素類、細胞分裂素類、乙烯、脫落酸、油菜素甾醇類等[5]。這些植物激素不僅具有調(diào)節(jié)植物的生長周期、發(fā)育過程、休眠、應(yīng)激等作用[6]，在臨床治療中也具有積極的作用。本文就近年來植物激素在臨床中的應(yīng)用進展進行綜述。

1 脫落酸

脫落酸是一種抑制生長的植物激素，可以引起芽休眠、葉子脫落，并刺激乙烯產(chǎn)生。在植物中，脫落酸生物合成途徑有類萜途徑和類胡蘿卜素途徑[7-8]。研究顯示，哺乳動物體內(nèi)也存在脫落酸，其可調(diào)節(jié)動物體內(nèi)細胞功能，包括激活免疫和調(diào)節(jié)炎癥過程、刺激和擴增干細胞、調(diào)節(jié)體內(nèi)葡萄糖的平衡和胰島素的釋放等[9-13]。在臨床上，脫落酸具有抗炎、止痛、抗焦慮的作用[14-17]。

1.1 調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和緩解疼痛 哺乳動物內(nèi)源性的脫落酸由單核細胞、巨噬細胞和顆粒細胞等免疫細胞分泌，在炎癥過程中可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[9-10，18]。脫落酸可激活胞內(nèi)和胞外的受體，包括位于等離子體膜上的硫化雙丙氨酸合成酶C類似蛋白2(lanthionine synthetase C-like protein 2，LANCL2)以及核受體超級家族的過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptor，PPAR)。分子機制研究表明，LANCL2是人粒細胞漿膜與脫落酸結(jié)合的必需位點，脫落酸通過激活LANCL2來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[19]；同時脫落酸在結(jié)構(gòu)上類似于噻唑烷二酮，可以作為PPARγ激動劑，通過PPAR通路來抑制顆粒細胞的作用從而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[20]。此外，噻唑烷二酮是胰島素增敏劑，其通過增加外周組織對胰島素的敏感性來降低血糖，因此脫落酸也具有類似的降糖作用，可改善胰島素抵抗[15，21]。

炎癥通常伴隨著腫瘤壞死因子α、白細胞介素1β、白細胞介素6、環(huán)氧化酶2、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶等炎癥介質(zhì)的高表達，并最終彌散到受創(chuàng)部位或者病灶部位引起疼痛。當體內(nèi)發(fā)生炎癥時，內(nèi)源性介質(zhì)和炎性細胞因子的釋放可以促進中樞敏感化，并激活中樞神經(jīng)感受疼痛行為的神經(jīng)細胞[22]。脫落酸緩解疼痛的機制與其調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)有關(guān)，其可通過減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放來緩解疼痛，其抗炎作用可與非甾體類消炎藥相媲美[23-24]。水楊酸類化合物和PPAR激動劑可以預(yù)防炎癥反應(yīng)并抑制周圍炎癥，同時抑制緩激肽、P物質(zhì)、前列腺素雌二醇等的表達從而緩解疼痛。而脫落酸可通過抑制P物質(zhì)和組胺的釋放，影響蛋白質(zhì)激酶C和磷脂3激酶等信號通路[20，25-27]來緩解疼痛。

1.2 調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng) 脫落酸作為一種親脂化合物，也是一種視黃酸類似物，是由類胡蘿卜素合成的維生素A前體[28-29]。人體大腦的大部分區(qū)域都存在脫落酸，這些脫落酸可能來源于食物(包括水果和蔬菜)或者機體的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，來源于食物的脫落酸的神經(jīng)生物學效應(yīng)尚未明確。有報道稱視黃酸參與海馬體功能構(gòu)建，缺乏視黃酸會損害記憶、影響空間感知和學習能力等，機體攝入脫落酸可以改善認知、學習和記憶能力[30-32]。

2 茉莉酸類

茉莉酸類植物激素是重要的細胞調(diào)控因子，它參與植物的生長過程，并在防御機制中起著重要作用。茉莉酸類家族由茉莉酮、茉莉酸和茉莉酸甲酯(methyl jasmonate，MeJA)三種成分組成，其主要由植物亞麻酸合成。茉莉酸類的生物合成途徑類似于動物的抗前列腺素。有關(guān)茉莉酮和茉莉酸的臨床應(yīng)用研究已較成熟，以下主要介紹MeJA的抗癌作用。

在防御生物和非生物壓力時，MeJA參與了氧化應(yīng)激過程[33]。當植物受到外界病原侵襲時會產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，首要應(yīng)激因子MeJA是誘導(dǎo)生物抗性基因表達的分子信號；而MeJA對癌細胞具有選擇性毒性，當動物體受到癌細胞侵襲時，其可抑制癌細胞的遷移、侵襲以及抑制腫瘤相關(guān)血管生成[34]。比如在淋巴細胞白血病中，MeJA可以誘導(dǎo)癌細胞的死亡，但不會影響正常的人淋巴細胞，其選擇特異性的分子機制可能與機體免疫功能有關(guān)[35]。MeJA作用于腫瘤壞死因子凋亡誘導(dǎo)配體和脂肪酸合成酶受體時，可誘導(dǎo)癌細胞凋亡從而減少腫瘤細胞的體積，抑制核分裂增殖[29]。同時，MeJA還可以激活P53信號通路，誘導(dǎo)癌細胞的程序性死亡[36-37]。

3 獨腳金內(nèi)酯

獨腳金內(nèi)酯(strigolactones，SLs)是一種新型的植物激素，主要來源于小麥、水稻和玉米，目前已經(jīng)分離出超過15個天然的SLs[38]。最初的研究主要集中在SLs作為一種萌芽劑的生物活性上[39-41]。后來Croglio等[42]發(fā)現(xiàn)SLs是一種有效抑制癌癥干細胞增殖的抑制劑，具有成為抗癌藥物的潛能。SLs的合成物可以在各種人類癌細胞中誘發(fā)G2/M的捕捉和凋亡，但對轉(zhuǎn)化的人類成纖維細胞、乳腺上皮細胞和原發(fā)性前列腺細胞的生長和存活影響較小[43-44]。SLs的抑癌作用只對干細胞源的腫瘤細胞較為敏感，對于其他細胞來源的腫瘤細胞異質(zhì)性不敏感[43-44]。SLs抗癌的分子機制可能與應(yīng)激激活的絲裂原活化蛋白激酶信號通路中的P38蛋白和c-Jun氨基末端激酶1/2有關(guān)，可通過干擾凝蛋白網(wǎng)絡(luò)從而抑制腫瘤細胞增殖；SLs可能導(dǎo)致腫瘤細胞DNA損傷和基因組不穩(wěn)定，從而阻滯腫瘤細胞生長周期以達到抑癌的目的[41，45]。

4 芒柄花黃素

芒柄花黃素是一種天然存在的異黃酮，來源于豆科植物紅車軸草的花序和帶花枝葉，存在于黃芪、三葉、甘草等植物的根部。芒柄花黃素具有促進血管生成、促進早期骨折愈合和抗癌等作用。

4.1 促進血管生成 芒柄花黃素作為類黃酮激素，具有雌激素的特性。它可以和雌激素受體α結(jié)合域的配體結(jié)合區(qū)直接結(jié)合，通過促進Rho相關(guān)蛋白激酶/基質(zhì)金屬蛋白酶2/9通路來產(chǎn)生血管生成效應(yīng)[46]。此外，芒柄花黃素促進血管生成的機制還可能與肌動蛋白組裝和細胞遷移有關(guān)。芒柄花黃素促進肌動蛋白細胞骨架肌張力纖維的形成，并對其進行空間修飾，重組這種遷移表型的細胞骨架從而促進內(nèi)皮細胞增殖[47-48]。芒柄花黃素在治療血管功能不全的臨床疾病中具有廣闊應(yīng)用前景。

4.2 促進早期骨折愈合 在早期骨折的愈合過程中，良好的血液循環(huán)可以促進骨折愈合，而芒柄花黃素可以促進血管內(nèi)皮細胞的增殖和遷移[49]。芒柄花黃素還可刺激產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子，而血管內(nèi)皮生長因子在分化軟骨前體、分化成骨細胞、刺激骨重塑等方面具有重要作用[50]。芒柄花黃素通過刺激血管內(nèi)皮生長因子α和β來激活血管內(nèi)皮生長因子受體1，進而生成新的血管、加速局部骨形成，同時通過直接定位破骨細胞來抑制骨吸收[51]。此外，絕經(jīng)后婦女補充適量的芒柄花黃素可以有效預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松[52]。

4.3 抗癌 在臨床前期的研究中發(fā)現(xiàn)，芒柄花黃素可以抑制腫瘤細胞的生長，并可以誘導(dǎo)多種腫瘤細胞的凋亡，如前列腺、膀胱、乳房、肺、結(jié)直腸等部位的腫瘤細胞。其機制可能是芒柄花黃素通過抑制蛋白激酶B和胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶的磷酸化來減少基質(zhì)金屬蛋白酶2和基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達，從而抑制了癌癥細胞的增殖并促進其凋亡。

5 結(jié) 語

植物類激素種類繁多，來源廣泛，其用于抗炎、抗癌、促進骨折愈合等的治療療效確切，且治療成本較現(xiàn)有藥物低。在原有植物激素分類的基礎(chǔ)上，新型植物激素不斷被發(fā)現(xiàn)、提純，可為抗炎止痛、抗腫瘤、調(diào)節(jié)機體內(nèi)分泌等臨床治療提供新方向。