楊碩，趙丹鵬，李琳，陳坤，卜淑芳，劉喜燦

（鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、姿勢(shì)步態(tài)異常為特征的一種進(jìn)展性神經(jīng)變性病[1]。近年來(lái)研究提示線粒體功能障礙引起的氧化應(yīng)激可能是PD發(fā)病機(jī)制的核心因素[2]；既往研究提示PD患者血漿、血小板線粒體及大腦額葉均缺乏輔酶Q10(coenzyme Q10，CoQ10)，曾有研究試行應(yīng)用CoQ10治療帕金森病，取得一定的效果[3]。艾地苯醌是一種短鏈苯醌，是CoQ10的合成類(lèi)似物，在線粒體腦肌病、阿爾茨海默病中均有一定的治療作用[4]；提示艾地苯醌應(yīng)該可以用于PD的治療，但目前鮮見(jiàn)相關(guān)研究報(bào)道。磁共振波譜成像（MRS）是一種活體上研究細(xì)胞代謝物定量分析的MRI方法，在PD的診斷及病程監(jiān)測(cè)中發(fā)揮著重要的作用[5]。本研究通過(guò)應(yīng)用MRS技術(shù)觀察艾地苯醌對(duì)PD患者額葉神經(jīng)細(xì)胞代謝的影響，并探討艾地苯醌對(duì)PD的潛在治療作用及可能作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年10月—2018年6月我院收治的PD患者66例，均符合2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)運(yùn)動(dòng)障礙及PD學(xué)組制訂的PD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，所有研究對(duì)象知曉本研究全部?jī)?nèi)容后自愿入組，并簽署知情同意聲明。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他原因引起的帕金森綜合征及帕金森疊加綜合征者；②患有其他嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病、肝臟腎臟疾病、不穩(wěn)定的心臟病者；③腦卒中生活無(wú)法自理者；④惡性腫瘤、癲癇患者；⑤不耐受核磁檢查的患者，如起搏器植入后、空間幽閉癥或病情不穩(wěn)定。研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，各33例，對(duì)照組男19例，女14例；年齡42～76歲，平均年齡（59.33±9.72）歲；平均病程（3.89±1.06）年；依據(jù)Hoehn-Yahr分級(jí)，Ⅰ級(jí)8例，Ⅱ級(jí)14例，Ⅲ級(jí)11例。研究組男18例，女15例；年齡45～74歲，平均年齡（60.00±8.28）歲；平均病程（4.11±1.24）年；依據(jù)Hoehn-Yahr分級(jí)，Ⅰ級(jí)9例，Ⅱ級(jí)12例，Ⅲ級(jí)12例。兩組基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組采用常規(guī)美多芭（上海羅氏制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字：H10930198）基礎(chǔ)治療，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予艾地苯醌（山東齊魯制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字：H10970137），30 mg，tid，po，以 30 d 為一療程。

1.3 觀察指標(biāo)

在篩查入組時(shí)及治療30天后均行帕金森綜合評(píng)分量表（UPDRS）-Ⅲ量表、頭顱核磁共振+波譜成像（MRI+MRS）；MRI及1H-MRS檢測(cè)：使用西門(mén)子3.0T高場(chǎng)磁共振成像系統(tǒng)，以TSE序列行MRI常規(guī)掃描排除顱內(nèi)病變，MRS掃描興趣區(qū)選擇額葉，分析指標(biāo)為額葉N-乙酰天門(mén)氡氨酸(N-acetyl-aspartate，NAA)/肌酸(creatine，Cr)和膽堿復(fù)合物(choline-containing compounds，Cho)/Cr比值變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以“x±s”表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后1H-MRS 檢測(cè)結(jié)果比較

兩組治療前額葉NAA/ Cr及Cho/ Cr值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后額葉NAA/Cr及Cho/Cr值較治療前顯著升高，且研究組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后UPDRS-ⅢA評(píng)分比較

兩組治療前運(yùn)動(dòng)癥狀UPDRS-Ⅲ評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組UPDRS-Ⅲ評(píng)分較治療前明顯改善，且研究組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后臨床指標(biāo)比較

3 討論

PD是全世界第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，隨著世界人口的老齡化，PD患者社會(huì)功能和自理能力喪失所導(dǎo)致的相關(guān)醫(yī)療成本將大大增加[7]；因此尋找帕金森病的潛在生物標(biāo)志及有效的治療方案是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。

據(jù)報(bào)道，PD患者細(xì)胞和組織中的線粒體復(fù)合物Ⅰ活性較低[8]，線粒體復(fù)合物Ⅰ缺陷被認(rèn)為是活性氧物質(zhì)的主要來(lái)源，提示線粒體功能障礙可能是帕金森病發(fā)生、發(fā)展的核心因素[9]。目前已經(jīng)有一系列研究來(lái)確定抗氧化劑是否減緩PD退化的過(guò)程，其中CoQ10用于臨床試驗(yàn)已經(jīng)取得一定效果。Mischley等[10]發(fā)現(xiàn)PD患者體內(nèi)CoQ10的含量顯著低于正常人群。Shults[11]試驗(yàn)證明CoQ10對(duì)PD具有治療作用。艾地苯醌是CoQ10的一種合成類(lèi)似物，作為一種強(qiáng)效自由基清除劑和促代謝劑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[12]。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)艾地苯醌能通過(guò)抑制線粒體脂質(zhì)過(guò)氧化及替代線粒體電子傳遞鏈（electron transport chain，ETC）來(lái)保護(hù)CoQ10耗竭的狗腦線粒體的功能[13]；提示艾地苯醌不僅具有抗氧化功能，還可以改善線粒體電子傳遞鏈功能。本研究探討艾地苯醌治療PD的應(yīng)用價(jià)值，結(jié)果顯示，應(yīng)用艾地苯醌的研究組UPDRS-Ⅲ評(píng)分較對(duì)照組明顯降低，提示艾地苯醌抗氧化應(yīng)激、改善線粒體功能的治療靶點(diǎn)與PD的發(fā)病機(jī)制相吻合，推測(cè)艾地苯醌可被應(yīng)用于治療PD。

1H-MRS是一種非侵入性研究細(xì)胞代謝物定量分析的MRI方法。該技術(shù)可為研究人員提供神經(jīng)元損傷程度的信息[14]。NAA是在成人大腦神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)的氨基酸，與神經(jīng)元的密度和代謝狀態(tài)有關(guān)，NAA降低提示神經(jīng)元數(shù)量的減少[15]。Cho與細(xì)胞膜的膽堿化合物相關(guān)，是細(xì)胞膜合成及細(xì)胞分裂的標(biāo)志物。PD患者大腦MRS的大量研究證實(shí)PD患者的紋狀體-額葉神經(jīng)環(huán)路細(xì)胞代謝水平異常[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，PD患者經(jīng)艾地苯醌治療后額葉NAA/Cr升高，提示額葉神經(jīng)元胞體凋亡較治療前減少，這可能是艾地苯醌通過(guò)減輕細(xì)胞內(nèi)線粒體功能損傷及繼發(fā)氧化應(yīng)激這一途徑實(shí)現(xiàn)的。CHO/Cr升高往往提示局部神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生[17]，本研究結(jié)果顯示研究組經(jīng)治療后額葉CHO/Cr升高，推測(cè)艾地苯醌可促進(jìn)PD患者額葉神經(jīng)元細(xì)胞凋亡后的局部修復(fù)，可在一定程度上維持局部腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性，有利于維持額葉與其他腦區(qū)神經(jīng)環(huán)路。

本研究從神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)代謝物定量分析角度觀察艾地苯醌對(duì)PD患者的治療作用，發(fā)現(xiàn)艾地苯醌治療后PD患者UPDRS-Ⅲ評(píng)分降低，額葉NAA/Cr及CHO/Cr升高，推測(cè)艾地苯醌可能通過(guò)改善神經(jīng)元細(xì)胞線粒體電子傳遞鏈功能抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)來(lái)減少神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，同時(shí)促進(jìn)PD患者額葉神經(jīng)元細(xì)胞凋亡后的局部神經(jīng)膠質(zhì)修復(fù)，從神經(jīng)元保護(hù)及促進(jìn)局部神經(jīng)環(huán)路完整性方面改善PD患者的臨床癥狀，但尚需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)明確。