陳 美 張淑芳

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院中心實驗室，海南省海口市 570208，電子郵箱：179011006@csu.edu.cn)

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，其在我國的發(fā)病率逐年增高，具有明顯的性別差異[1]。2017年，美國膀胱癌新發(fā)病例約79 030例，膀胱癌死亡病例約16 870例，發(fā)病率在男性癌癥中居第三位[2]。膀胱癌的術(shù)后高復(fù)發(fā)率和耐藥性是影響患者預(yù)后的重要因素[3]， 尋找可靠的生物標(biāo)記物用于膀胱癌早期診斷，對于膀胱癌的治療和降低復(fù)發(fā)率十分重要。生存素是一種細(xì)胞凋亡抑制因子，能夠抑制細(xì)胞凋亡并誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，支持腫瘤細(xì)胞的血管生成，有利于癌癥干細(xì)胞存活[4]。目前的研究顯示生存素在多種腫瘤中呈高表達(dá)水平。本文就生存素在膀胱癌診斷、治療、預(yù)后及復(fù)發(fā)中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 生存素概述

生存素是由基因BIRC5編碼的相對較小的16.4 kDa蛋白質(zhì)，含有單一的桿狀病毒IAP重復(fù)序列，缺少羧基末端RING指[5]，其有5種不同的剪接異構(gòu)體：野生型生存素、生存素-2B、生存素-3B、生存素-DEx3和生存素-2a，其中野生型生存素是生存素的主要異構(gòu)體[6]。生存素-3B的異位表達(dá)可以逃避免疫監(jiān)視從而增強致瘤活性，當(dāng)其表達(dá)被抑制時，通過化學(xué)療法可以徹底根除腫瘤[7]。生存素的5種剪接異構(gòu)體有不同的作用，存在復(fù)雜的調(diào)節(jié)平衡，其在腫瘤發(fā)生和免疫逃避中的具體作用尚未完全被闡明。生存素在成人正常組織中幾乎不表達(dá)，但在多種腫瘤中呈高表達(dá)，能夠抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)血管生成，從而增加腫瘤的侵襲能力[8]。

2 生存素在膀胱癌中的表達(dá)

生存素在膀胱癌組織中的表達(dá)水平高于癌旁組織[9-11]，隨著腫瘤分級和分期的增加，其表達(dá)水平也相應(yīng)增加[12-14]。 Chen等[15]研究表明，肌層浸潤性膀胱癌生存素高表達(dá)發(fā)生率高于非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)，低分化腫瘤中生存素高表達(dá)發(fā)生率高于中分化腫瘤，提示生存素表達(dá)與腫瘤分期和分級密切相關(guān)。Wang等[16]研究了138例膀胱癌患者的腫瘤標(biāo)本，結(jié)果發(fā)現(xiàn)生存素在NMIBC和pT1期腫瘤中均呈高表達(dá)。目前檢測生存素在膀胱癌中表達(dá)的方法主要有酶聯(lián)免疫吸附法、免疫組織化學(xué)法、逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)和化學(xué)發(fā)光免疫分析法等。

3 生存素與膀胱癌的診斷

膀胱鏡檢查結(jié)合尿細(xì)胞學(xué)檢查是目前臨床上診斷膀胱癌的金標(biāo)準(zhǔn)，但是膀胱鏡檢查具有侵入性且價格昂貴，對于高分級腫瘤的診斷準(zhǔn)確度較低，而尿細(xì)胞學(xué)檢查診斷低分級腫瘤的敏感性較低，且存在個體差異[17]。Schmidt等[18]研究發(fā)現(xiàn),膀胱癌尿細(xì)胞學(xué)檢查的特異性為98.7%，靈敏性為81.1%，但是對于低分級的膀胱癌患者僅有50%的敏感性。Srivastava等[19]研究表明，與尿細(xì)胞學(xué)檢查相比，尿生存素檢查在低分級膀胱癌患者中具有更好的敏感性，而兩者對于高分級膀胱癌患者的診斷敏感性幾乎相同。 Al-Maghrebi等[20]對膀胱移行細(xì)胞癌患者的尿液樣品中的生存素mRNA表達(dá)情況進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄實時PCR檢測，以膀胱鏡病理檢查為金標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)生存素mRNA表達(dá)的靈敏度為87.5%，其診斷敏感性優(yōu)于尿細(xì)胞學(xué)檢查。還有研究發(fā)現(xiàn)，尿生存素mRNA檢查診斷膀胱癌比尿生存素蛋白質(zhì)檢查具有更高的準(zhǔn)確性，但采用酶聯(lián)免疫吸附測定法對尿生存素進(jìn)行測定，其診斷膀胱癌的靈敏度只有35%[21]。因此，生存素檢測的敏感性和特異性還需進(jìn)一步提高，或與其他檢測方法和生物標(biāo)志物聯(lián)合對膀胱癌進(jìn)行早期診斷。

4 生存素與膀胱癌的治療

生存素在惡性腫瘤和正常組織中的選擇性表達(dá)，及其在細(xì)胞凋亡和血管生成調(diào)節(jié)中的獨特作用，使其成為膀胱癌的優(yōu)良治療靶標(biāo)[4，22]。目前生存素用于膀胱癌靶向治療主要有免疫治療和基因治療。

4.1 免疫治療 人類白細(xì)胞抗原A24限制性抗原肽Survivin-2B80-88，是由CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞識別的凋亡蛋白家族抑制劑的一員。Tanaka等[23]研究表明，Survivin-2B80-88肽疫苗可以用于治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。然而Makboul等[24]研究發(fā)現(xiàn)，生存素高表達(dá)與膀胱鱗狀細(xì)胞癌的主要臨床病理學(xué)特征及復(fù)發(fā)無關(guān)，因而不確定Survivin-2B80-88肽疫苗是否也可用于膀胱鱗狀細(xì)胞癌。因此，還需要更多的研究來證明Survivin-2B80-88肽疫苗是否可以用于所有膀胱癌類型的治療。

4.2 基因治療 Seo等[25]構(gòu)建了一種具有腫瘤特異性的腺病毒，其在生存素表達(dá)的細(xì)胞中具有活性，可以靶向選擇生存素啟動子，生存素基因啟動子在膀胱癌細(xì)胞中具有高度活性，因此該腺病毒可靶向作用于膀胱癌細(xì)胞，而不損害正常細(xì)胞。Salzano等[26]使用聚合物膠束將紫杉醇和生存素小干擾RNA共同遞送到卵巢癌和乳腺癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其能夠逆轉(zhuǎn)侵襲性癌細(xì)胞系中的藥物抗性。靶向生存素的小干擾RNA可以克服化療藥物在膀胱癌治療中的耐藥性。基因治療為膀胱癌的治療提供了一個可行的思路，但仍需進(jìn)一步研究。

5 生存素與膀胱癌的預(yù)后

膀胱癌的發(fā)生和發(fā)展是一個多階段、多因素、多基因的協(xié)同事件，膀胱癌中最常見的類型為NMIBC，判斷其預(yù)后主要是根據(jù)臨床病理學(xué)參數(shù)，如腫瘤分級和分期，但這些參數(shù)對膀胱癌預(yù)后的判別能力較差。Breyer等[27]對233例pTa期尿路上皮膀胱癌標(biāo)本進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)生存素的高表達(dá)與pTa期膀胱癌患者的無進(jìn)展生存期有關(guān)，且生存素過表達(dá)是pTa期膀胱癌進(jìn)展的良好預(yù)測因子。研究發(fā)現(xiàn)[28-29]，膀胱癌組織中生存素表達(dá)陽性可以降低患者的無病生存率和癌癥特異性生存率，生存素表達(dá)陽性的患者預(yù)后較差。Krafft等[30]研究發(fā)現(xiàn)，生存素與膀胱癌患者總生存期和無進(jìn)展存活率相關(guān)，是膀胱癌患者總生存期短和無進(jìn)展存活率低的獨立預(yù)測因子。

6 生存素與膀胱癌的復(fù)發(fā)

膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高，腫瘤復(fù)發(fā)后轉(zhuǎn)移和惡化的可能性增加，導(dǎo)致治療效果和預(yù)后較差。因此，尋找有效評估復(fù)發(fā)風(fēng)險的指標(biāo)在膀胱癌的治療中至關(guān)重要。

Sun等[10]對78例膀胱移行細(xì)胞癌患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示生存素表達(dá)陽性的患者復(fù)發(fā)率明顯高于生存素表達(dá)陰性患者。生存素表達(dá)陽性預(yù)測復(fù)發(fā)的靈敏度為87.5%，特異度為47.8%，提示生存素的過度表達(dá)預(yù)示著膀胱移行細(xì)胞癌復(fù)發(fā)的高風(fēng)險。有研究發(fā)現(xiàn)[16]，Livin蛋白、生存素和Caspase-3蛋白在NMIBC中呈高表達(dá)，并且這3種蛋白的共表達(dá)與腫瘤復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。Xi等[31]研究表明，在NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)患者中生存素和Livin蛋白的陽性表達(dá)率分別為98.3%和91.7%，NMIBC患者術(shù)后復(fù)發(fā)與生存素及Livin蛋白的高表達(dá)相關(guān)，生存素和Livin蛋白高表達(dá)的患者具有較短的無復(fù)發(fā)生存期。生存素表達(dá)陽性預(yù)示膀胱癌患者有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險[32]，因此，生存素可用于監(jiān)測膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)，以便及時采取治療措施。

7 問題和展望

生存素是細(xì)胞凋亡抑制劑家族的最小成員，能夠抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，促進(jìn)血管生成，具有腫瘤特異性，與腫瘤細(xì)胞的分化增殖及浸潤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。生存素在膀胱癌的診斷、治療、預(yù)后和復(fù)發(fā)中具有重要意義，但是目前檢測生存素的技術(shù)方法還未統(tǒng)一，不同方法檢測的敏感性與特異性差異較大，故需與其他檢測方法和生物標(biāo)志物一起聯(lián)合應(yīng)用。生存素靶向治療有望改善膀胱癌患者的耐藥性，降低死亡率，提高生存質(zhì)量。隨著對尿生存素與膀胱癌關(guān)系的深入研究，以及尿液檢查的無創(chuàng)性和簡便性，生存素或可為廣大膀胱癌患者的治療提供新思路。