張博健，喬海泉

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃脾門靜脈高壓癥外科，黑龍江 哈爾濱 150001)

戈謝病(Gaucher disease，GD)是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，也是最常見的神經(jīng)鞘脂病及溶酶體貯積病，在2018年5月我國公布的《第一批罕見病目錄》中名列第31位。戈謝病于1882年率先由Phillippe Gaucher描述。其病因?yàn)椋何挥谌旧w1q21上的GBA1基因發(fā)生突變，導(dǎo)致β-葡萄糖腦苷脂酶(glucocerebrosidase,GCase)的催化功能和穩(wěn)定性下降，無法正常水解其底物葡萄糖腦苷脂，底物大量沉積于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(脾、肝、骨髓)的巨噬細(xì)胞溶酶體中[1]。另外在極罕見情況下，戈謝病也可由葡萄糖腦苷脂酶活化劑——激活蛋白C(saposin C)的缺乏引起[2]。人群中戈謝病的發(fā)病率接近1/60 000至1/40 000，在德裔猶太人群體中可達(dá)到1/800[3]。

一、病理機(jī)制及臨床表現(xiàn)

1.對(duì)實(shí)質(zhì)臟器的影響 戈謝細(xì)胞沉積于脾臟、肝臟等實(shí)質(zhì)器官，具體表現(xiàn)為靶器官纖維化、體積增大，在引起機(jī)械壓迫癥狀等直接癥狀的同時(shí)，還間接造成靶器官功能異常，如：脾功能亢進(jìn)、凝血因子減少所致凝血障礙等。此外戈謝細(xì)胞浸潤肺臟導(dǎo)致肺纖維化、限制性肺通氣疾病和肺動(dòng)脈高壓，沉積于腎小球則造成血尿與蛋白尿。

2.對(duì)骨骼系統(tǒng)的影響 骨骼系統(tǒng)臨床表現(xiàn)的病理機(jī)制尚未明確，戈謝細(xì)胞的浸潤可能導(dǎo)致滋養(yǎng)血管閉塞，進(jìn)而引起缺血性壞死、骨危象、骨梗死。戈謝細(xì)胞沉積于骨骼系統(tǒng)造成成骨-破骨平衡調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能紊亂，從而導(dǎo)致骨質(zhì)缺失及骨質(zhì)疏松，在局灶性壞死一定程度的聯(lián)合作用下促進(jìn)病理性骨折的發(fā)生。此外，葡萄糖腦苷脂的第二條代謝通路產(chǎn)生的鞘氨醇對(duì)骨骼系統(tǒng)有毒性作用[3]。戈謝細(xì)胞浸潤骨髓則導(dǎo)致造血干細(xì)胞受累。

3.對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響 葡萄糖腦苷脂第二條代謝通路產(chǎn)生的葡糖鞘氨醇引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙及死亡；葡萄糖腦苷脂酶運(yùn)輸過程中連接溶酶體整體膜蛋白LIMP-2(lysomal integral membrane protein-2,LIMP-2)[4]及葡糖腦苷脂酶的顆粒前體蛋白(progranulin)不足會(huì)引起神經(jīng)變性型病變[5]；葡萄糖腦苷脂酶功能的缺乏會(huì)導(dǎo)致溶酶體α突觸核蛋白的退化及寡聚體積聚，積聚體在腦黑質(zhì)蓄積從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性；葡萄糖腦苷脂的蓄積也導(dǎo)致了路易小體的產(chǎn)生，而路易小體是以帕金森病為代表的路易體病病人腦內(nèi)的特征性標(biāo)志物。受體相互作用蛋白激酶1(receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1,RIPK1)和3(RIPK3)在促神經(jīng)細(xì)胞壞死過程中起到的作用也不容忽視[6]。

4.對(duì)免疫功能及腫瘤形成的影響 因脂質(zhì)沉積于巨噬細(xì)胞而導(dǎo)致其吞噬與清除功能障礙，病人先天免疫及適應(yīng)性免疫功能下降，包括細(xì)胞因子和趨化因子的大幅增加、活化的M2型巨噬細(xì)胞的存在、T淋巴細(xì)胞的異常反應(yīng)、NK細(xì)胞的減少等在內(nèi)的多重紊亂均促進(jìn)腫瘤發(fā)生。另有假說指出葡萄糖腦苷脂的聚集或神經(jīng)酰胺形成減少導(dǎo)致對(duì)抗惡性細(xì)胞平衡的有害改變以及鞘脂形成紊亂，這加劇了腫瘤形成[7]。

5.對(duì)紅細(xì)胞的影響 戈謝病相關(guān)鐵代謝異常及戈謝細(xì)胞浸潤骨髓對(duì)造血干細(xì)胞的影響均造成病人不同程度的貧血，病人乏力、生長發(fā)育遲緩的癥狀與此直接相關(guān)。

6.其他 戈謝細(xì)胞沉積于皮膚成纖維細(xì)胞會(huì)造成皮膚的魚鱗樣變及棕黃色斑，其他癥狀如心臟瓣膜病變及胰島素抵抗等更為罕見。

二、戈謝病分型

按照臨床表現(xiàn)及疾病進(jìn)展快慢，戈謝病主要分三型。

1.Ⅰ型戈謝病(慢性型) 此型最為常見，其臨床表現(xiàn)多樣，但通常無神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，很少威脅到病人生命。病人多因脾臟腫大帶來的機(jī)械壓迫癥狀、繼發(fā)的脾功能亢進(jìn)、生存質(zhì)量大幅下降前來腹部外科就診。其他癥狀包括：乏力、生長發(fā)育遲緩、膽囊結(jié)石、皮膚黏膜出血、急性疼痛性骨危象、缺血性壞死、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)缺乏及骨質(zhì)疏松癥。肺部病變及腎臟病變十分罕見。近年研究指出Ⅰ型戈謝病病人罹患帕金森病及周圍神經(jīng)病變的概率均高于正常人群[8]。

2.Ⅱ型戈謝病(急性神經(jīng)型) 以始于3～6個(gè)月嬰兒的早期嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)損害和以肝脾腫大為主的其他系統(tǒng)損害為主要特點(diǎn)。包括軀干及頸部強(qiáng)直(角弓反張)、動(dòng)眼神經(jīng)麻痹(雙側(cè)斜視)、延髓表現(xiàn)(嚴(yán)重的吞咽障礙為主)在內(nèi)的三大主要癥狀對(duì)于診斷有著提示性。病人通常在3歲前因大量吸入綜合征或長時(shí)間窒息而死亡。Ⅱ型戈謝病患兒的平均存活年齡為11.7個(gè)月。

3.Ⅲ型戈謝病(亞急性神經(jīng)型) 此型占戈謝病病例總數(shù)的5%，除了擁有在I型戈謝病描述過的臨床表現(xiàn)外，還有動(dòng)眼神經(jīng)損害癥狀。Ⅲ型戈謝病起病緩慢，除內(nèi)臟受累表現(xiàn)為可伴輕中度神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)[9]。

三、戈謝病的診斷

外周血白細(xì)胞、單核細(xì)胞、皮膚細(xì)胞或成纖維細(xì)胞中葡萄糖腦苷脂酶活性降低至正常值的30%以下的病人可確診為戈謝病(金標(biāo)準(zhǔn))。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查、基因診斷、殼三糖酶活性檢測(cè)也可協(xié)助診斷。

四、治療

1.特異性治療 一旦疾病診斷確立，戈謝病病人就應(yīng)立即接受治療。針對(duì)戈謝病有兩種特異性治療方式：酶替代療法(enzyme replacement treatment ,ERT)及底物減少療法(substrate reduction therapy，SRT)。

(1)酶替代療法 酶替代療法提供細(xì)胞缺乏的葡萄糖腦苷脂酶，適用于出現(xiàn)臨床癥狀和生理學(xué)異常的Ⅰ型戈謝病病人以及所有Ⅲ型戈謝病病人。伊米苷酶是唯一獲得市場(chǎng)許可的Ⅲ型戈謝病治療藥物。目前針對(duì)Ⅱ型戈謝病無推薦的酶替代藥物，因?yàn)橹委煂?duì)快速進(jìn)展的嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀無效。沒有任何臨床證據(jù)顯示酶替代治療可以逆轉(zhuǎn)、穩(wěn)定、減緩神經(jīng)系統(tǒng)病變發(fā)展的進(jìn)程[10]。

(2)底物減少療法 底物減少療法直接減少葡萄糖腦苷脂的產(chǎn)生。米格魯特(miglustat)針對(duì)輕中度Ⅰ型戈謝病，可以有效減小肝脾體積、降低殼三糖酶水平，但對(duì)于血液學(xué)指標(biāo)的改善作用有限且耗時(shí)更久。雖然米格魯特可以穿過血腦屏障，然而迄今為止學(xué)者仍未發(fā)現(xiàn)其對(duì)Ⅲ型戈謝病病人有效的證據(jù)。

2.外科治療 特異性藥物治療也有其相對(duì)的局限性，包括少部分病人產(chǎn)生的過敏反應(yīng)或抗藥性、無法短期內(nèi)有效改善戈謝病病人血小板減少而導(dǎo)致的出血癥狀、難以逆轉(zhuǎn)脾臟既往存在的纖維化及局灶性梗死。當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重出血癥狀、需要短期內(nèi)接受優(yōu)先級(jí)更高的手術(shù)或合并脾膿腫、脾梗死及脾臟惡性腫瘤等脾臟疾病時(shí)，病人需要接受脾臟外科手術(shù)干預(yù)。

有報(bào)道指出，78%的脾切除術(shù)后病人病情長時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定，生活質(zhì)量得到不同程度改善，提示脾切除不應(yīng)歸于預(yù)后不良的因素。針對(duì)Ⅰ型戈謝病病人，在脾未切除時(shí)進(jìn)行酶替代療法，只有30.4%病人達(dá)到血小板、肝脾大小、骨危象治療目標(biāo)，而脾切除后進(jìn)行酶替代療法的病人中40%實(shí)現(xiàn)了上述目標(biāo)，對(duì)脾切除術(shù)的觀點(diǎn)給予支持[11]。

2015版中國戈謝病診治專家共識(shí)相對(duì)2011版有所調(diào)整，2011版共識(shí)中不提倡將脾切除術(shù)列入戈謝病治療方法，2015版共識(shí)則明確指出脾切除術(shù)可作為病人無法接受酶替代治療且病情進(jìn)展時(shí)的選擇[12]。但應(yīng)明確：葡萄糖腦苷脂在骨髓、肝臟、肺臟等器官的蓄積速度會(huì)在脾切除術(shù)后驟增。感染、血栓和瘤形成也是脾切除術(shù)后的并發(fā)癥。

全脾切除術(shù)后，病人體內(nèi)血小板水平升高并與肺血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用造成血管重塑，這一定程度上導(dǎo)致了肺動(dòng)脈高壓。

重要的脾臟免疫功能在脾切除術(shù)后喪失是導(dǎo)致脾切除術(shù)后兇險(xiǎn)性感染發(fā)生的主要原因，有文獻(xiàn)報(bào)道全脾切除術(shù)后兇險(xiǎn)性感染10年發(fā)病率為33%，終身發(fā)病率為5%，且一旦發(fā)病，死亡率為70%[13]。

20世紀(jì)80年代國外率先采用部分脾切除術(shù)治療戈謝病，之后由于國外完善的醫(yī)療保險(xiǎn)制度及良好的社會(huì)福利，酶替代療法藥物對(duì)戈謝病病人覆蓋率較大，病人往往能獲得良好的治療，關(guān)于部分脾切除術(shù)治療戈謝病的報(bào)道近年逐漸減少?；谖覈鴩?，藥物高昂的價(jià)格對(duì)其應(yīng)用帶來巨大的限制，大多數(shù)病人無法承受曠日持久的藥物治療帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而全脾切除術(shù)本身存在諸多風(fēng)險(xiǎn)，部分脾切除術(shù)及保留副脾的脾臟切除術(shù)的實(shí)用意義及價(jià)值由此凸顯，且逐漸由我國外科醫(yī)師所采用。

部分脾切除術(shù)的優(yōu)點(diǎn)在于顯著改善病人腹部機(jī)械壓迫癥狀及脾功能亢進(jìn)情況的同時(shí)，延緩了葡萄糖腦苷脂在肝臟、骨髓、肺臟等其他組織器官的蓄積，減少了脾切除術(shù)后兇險(xiǎn)感染發(fā)生的概率，緩解了生長發(fā)育遲緩狀況，一定程度上保全了脾臟的免疫功能。

就術(shù)式名稱來說，部分脾切除術(shù)一詞有時(shí)并不精確。一些病例實(shí)際移除了80%～85%的脾臟，Guzzetta等[14]認(rèn)為應(yīng)用“脾臟次全切除術(shù)”更加合理。至于一些移除90%～95%的脾臟的病例，“脾臟近全切除術(shù)”可能更為貼切。

以往采取部分脾切除術(shù)時(shí)的關(guān)注點(diǎn)存在誤區(qū)，巨脾往往重達(dá)數(shù)千克并占據(jù)超過一半的腹部空間，在手術(shù)過程中估量出準(zhǔn)確質(zhì)量分?jǐn)?shù)的脾臟非常困難。在許多病例中，即使只有2/3的脾臟被移除，剩余部分依然比正常脾臟容量大很多。例如，一名重25 kg的7歲患兒的脾臟重達(dá)2.5 kg，即使85%的脾臟被移除，仍剩余0.375 kg，是同年齡正常兒童脾臟重量的5倍。這提示我們首要關(guān)注的應(yīng)該是保留多少脾臟而非移除多少。但學(xué)界尚未達(dá)成針對(duì)術(shù)中保留脾臟最小體積的共識(shí)。關(guān)于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究證實(shí)保留1/3的正常脾即可維持其免疫功能，但針對(duì)人類并無相關(guān)研究，另外，戈謝病病人的病理性脾臟不同于正常脾臟，不能簡單以正常脾臟的病理生理學(xué)特點(diǎn)對(duì)其進(jìn)行估量。

據(jù)報(bào)道病人因脾破裂行全脾切除術(shù)后，術(shù)后附于網(wǎng)膜表面的脾臟碎塊可重生至原來脾臟的50%～66%(某種意義上可以認(rèn)為是脾臟組織的自體移植)，這種自發(fā)脾移植的脾臟組織相對(duì)較小且沒有正常血供支持其發(fā)揮免疫功能。即使這些脾組織能夠促進(jìn)淋巴細(xì)胞抗體、噬菌素及促吞噬肽的產(chǎn)生，然而這些新產(chǎn)生的噬菌素及抗體也并無結(jié)合抗原甚至清除血液中肺炎雙球菌的能力。唯一被證實(shí)的可以發(fā)揮其正常免疫作用的是IgM[15]。由此可見，剩余脾臟發(fā)揮作用的關(guān)鍵在于完整的血管供應(yīng)、正常的微脈管結(jié)構(gòu)及殘脾的質(zhì)地?，F(xiàn)普遍認(rèn)為應(yīng)盡量保留原脾臟體積的10%～15%。然而，能夠在確保其免疫功能的同時(shí)又足夠久地延緩其再生的最小脾臟保留體積仍然未知。實(shí)際上，保留脾臟的體積大小并不取決于理想的估計(jì)值，而更多取決于術(shù)中實(shí)際情況(如血供等)。

術(shù)前醫(yī)師應(yīng)全力糾正病人存在的凝血機(jī)制異常、可能存在的貧血或營養(yǎng)不良。部分脾切除手術(shù)難度較大，供應(yīng)殘脾的血管的尋找并保留是難點(diǎn)之一；病人的病理性脾臟硬度大，韌性高，也無形中增加了手術(shù)難度。此外，病人增大的脾臟往往壓迫腹腔內(nèi)毛細(xì)血管叢，毛細(xì)血管平滑肌長期處于舒縮功能喪失狀態(tài)，當(dāng)壓力解除時(shí)容易導(dǎo)致大量血液淤積于此。所以術(shù)中切除部分脾臟時(shí)應(yīng)注意快速補(bǔ)液擴(kuò)容以避免循環(huán)容量銳減，該術(shù)式最常見的并發(fā)癥為術(shù)后出血，因此，術(shù)中對(duì)脾斷面的確切止血，保持創(chuàng)面單一、平整、面積最小化的原則尤為重要，以止血紗布及生物蛋白膠覆蓋包裹保留脾、在術(shù)中將脾斷面腹膜化(即用大網(wǎng)膜覆蓋并將殘脾與之縫合)的方法均在實(shí)踐中取得良好效果。剩余脾臟應(yīng)原位固定于脾窩中并防止供血血管的牽拉、扭轉(zhuǎn)。術(shù)后1周禁止病人離床起坐，給予沙袋加壓包扎以維持原有腹壓[16]。密切關(guān)注其血象及凝血情況的動(dòng)態(tài)變化，病人的血小板水平在術(shù)后第一天即有升高跡象，且往往在術(shù)后1周內(nèi)就超過正常范圍的上限，且病人術(shù)前血小板水平越低，術(shù)后血小板升高的速度及程度就越劇烈，外科醫(yī)師對(duì)此現(xiàn)象應(yīng)保持足夠的認(rèn)識(shí)，在度過術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)期后及時(shí)指導(dǎo)病人應(yīng)用抗血小板藥物以預(yù)防血栓的形成。對(duì)于術(shù)后出現(xiàn)腹痛、惡心嘔吐及納差的病人不除外門靜脈系統(tǒng)血栓形成、腸道血液淤滯的可能，錯(cuò)過診治容易造成完全性腸梗阻、腸壞死、休克甚至死亡，外科醫(yī)生應(yīng)進(jìn)行細(xì)致地查體并輔以精準(zhǔn)的輔助檢查，切不可將癥狀簡單歸結(jié)為術(shù)后胃腸功能恢復(fù)延遲而掉以輕心。脾部分切除術(shù)后病人短時(shí)間內(nèi)禁止離床起坐，長時(shí)間缺乏活動(dòng)導(dǎo)致的血液淤滯、手術(shù)創(chuàng)傷造成的血液高凝狀態(tài)與急劇升高的血小板水平相互作用，使得下肢深靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)增高，外科醫(yī)師應(yīng)在合適的時(shí)機(jī)要求病人做早期的床上活動(dòng)以避免深靜脈血栓乃至致命性肺栓塞的發(fā)生。

若術(shù)中所見病人脾臟纖維化程度嚴(yán)重、質(zhì)量欠佳，外科醫(yī)師已判斷其無法繼續(xù)有效蓄積葡萄糖腦苷脂。這樣的脾臟保留的意義甚小。

殘余脾臟再次生長的曲線值得探討，有報(bào)道指出接受部分脾切除術(shù)的兒童病人年齡越小，其術(shù)后殘脾增長速度越快[17]，成人的殘脾增長速度則較慢。短時(shí)間內(nèi)脾臟體積驟增提示繼發(fā)感染或脾臟惡性腫瘤的可能性。總體來說，成人型戈謝病病人術(shù)后表現(xiàn)較兒童溫和。現(xiàn)多以術(shù)前三度法，術(shù)后結(jié)合彩超及CT結(jié)果估算脾臟體積變化。近年來，3D成像技術(shù)的發(fā)展使得手術(shù)前后對(duì)脾臟體積的估算更加精確。

關(guān)于施行手術(shù)時(shí)機(jī)的問題，有學(xué)說認(rèn)為部分脾切除術(shù)的施行越晚越好，對(duì)于脾功能亢進(jìn)的早期癥狀無需過多干預(yù)。但是需要將引起生長發(fā)育受限、生活質(zhì)量下降的機(jī)械壓迫因素考慮在內(nèi)。對(duì)于施行手術(shù)的時(shí)機(jī)并無嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，外科醫(yī)師和病人都應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡利弊，避免潛在的風(fēng)險(xiǎn)。

需明確的是，部分脾切除術(shù)只是戈謝病的緩治之法，旨在緩解病人癥狀、改善病人生存質(zhì)量的同時(shí)為下一步治療贏得時(shí)間。如后續(xù)無藥物支持治療，葡萄糖腦苷脂將繼續(xù)在殘脾逐漸堆積，病人可能面臨日后二次脾切除術(shù)之可能。所以術(shù)后需定期監(jiān)測(cè)病人肝臟、肺臟及骨骼系統(tǒng)異常，建立好長期隨訪機(jī)制。

對(duì)于有副脾的病人可予保留副脾，尤其是當(dāng)術(shù)者判斷部分脾切除術(shù)難度較高無法完成或病人背景脾臟無法達(dá)到部分保留之條件時(shí)。以保留脾下極為例，如術(shù)者阻斷除下極外脾臟血供，發(fā)現(xiàn)缺血平面的存在并沿其切除中上部組織，術(shù)中彩超探查殘脾的動(dòng)脈血流信號(hào)是極為重要且不可忽略的過程，切勿存有僥幸心理。若殘脾無血供，則無繼續(xù)保留之必要。需轉(zhuǎn)行保留副脾的全脾切除術(shù)。術(shù)中注意保留副脾血供(也可將其包埋于大網(wǎng)膜血供較豐富處)，確保其存活并代償脾臟原有功能。

3.其他治療 理想情況下骨髓移植可以治愈戈謝病，但是這項(xiàng)治療因收益風(fēng)險(xiǎn)比低下以及有更行之有效的方法存在而不再被臨床醫(yī)師采用?；蜣D(zhuǎn)移療法產(chǎn)生的葡萄糖腦苷脂酶過少而缺乏實(shí)際應(yīng)用效果，慢病毒載體基因轉(zhuǎn)移技術(shù)尚處于基礎(chǔ)研究階段[18]。分子伴侶技術(shù)可以促進(jìn)功能性酶的產(chǎn)生甚至恢復(fù)突變葡萄糖腦苷脂酶的活性[19]，但該療法的發(fā)展尚處于早期階段，臨床試驗(yàn)尚未被實(shí)施。

最新研究指出氨溴索可以促進(jìn)葡萄糖腦苷脂酶功能的恢復(fù)，阻斷戈謝病病人神經(jīng)系統(tǒng)的自噬過程，同時(shí)增進(jìn)線粒體功能，改善酶的運(yùn)輸，對(duì)于其是否能應(yīng)用于臨床治療尚在研究中[20]。

五、結(jié)論

戈謝病是最常見的溶酶體沉積病，為了避免盲目施行存在潛在風(fēng)險(xiǎn)的脾切除術(shù)，將戈謝病加入脾大/血小板減少的疾病診斷流程意義重大。戈謝病病理學(xué)研究的新進(jìn)展指出葡糖腦苷脂酶缺乏對(duì)于機(jī)體的影響比單純的巨噬細(xì)胞負(fù)荷增加更加廣泛。這些進(jìn)展將會(huì)為新的治療策略指明方向。脾切除術(shù)可作為病人無法接受酶替代治療且病情進(jìn)展時(shí)的選擇。我國戈謝病外科治療中，部分脾切除術(shù)與保留副脾的脾切除術(shù)具有獨(dú)特的實(shí)用價(jià)值及意義。