內(nèi)脂素、TNF-α與子癇前期患者血糖及胰島素的關系

李苑艷，王智慧，孫素玉

(溫州市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江 溫州 325000)

子癇前期作為妊娠中晚期的一種特殊并發(fā)癥，具有發(fā)病率高的特點，對母嬰安全極為不利，嚴重時可引起孕產(chǎn)婦和圍生兒死亡。既往有研究報道，脂肪組織既可作為儲存能量的重要組織，亦可分泌腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)與內(nèi)脂素等諸多細胞因子[1]。另有研究表明，脂肪因子的異常表達可能是引起胰島素抵抗與子癇前期的主要影響機制[2]。本研究通過分析血清內(nèi)脂素和TNF-α水平在輕度和重度子癇前期孕婦中的變化及其與血糖、胰島素的相關性，旨在研究TNF-α與內(nèi)脂素在子癇前期、胰島素抵抗中的作用，進而為臨床治療子癇前期患者提供新的依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

將溫州市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科2015年1月至2016年12月收治的40例輕度子癇前期患者作為輕度組，40例重度子癇前期患者作為重度組，均符合《婦產(chǎn)科學》(第8版)[3]中的相關診斷標準，其中輕度子癇前期：孕20周后收縮壓至少為140mmHg，舒張壓至少為90mmHg；24h尿蛋白至少為0.3g。重度子癇前期：孕20周后收縮壓至少為160mmHg，舒張壓至少為110mmHg；24h尿蛋白至少為2.0g；血小板計數(shù)低于100×109/L，血肌酐高于106mol/L；羊水過少，持續(xù)性上腹部不適感，胎兒生長受限，少尿；持續(xù)性頭痛或伴有其它腦神經(jīng)或視覺障礙。另同期選擇30例正常孕婦為對照組。納入標準：輕度組符合上述輕度子癇前期的診斷標準；重度組符合上述重度子癇前期的診斷標準；對照組無妊娠期并發(fā)癥、合并癥，且既往無嚴重病史。排除標準：伴有多囊卵巢綜合征、妊娠期糖尿病、慢性高血壓、腎病綜合征、慢性腎炎、妊娠期間服用糖皮質(zhì)激素類藥物治療者。本研究在患者意識清楚下同意進行，經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1血標本的采集

三組孕婦均于住院后孕晚期(孕30～32周)隔夜空腹至少12h，次日清晨取孕婦肘前靜脈血8mL，其中5mL即刻置于未加抗凝劑的試管中，另外3mL即刻置于含有EDTA抗凝的試管中。緩慢搖勻后靜置10min，于4℃下采用高速離心機以3 500r/min進行離心10min，之后分離血清和血漿，將其置于-80℃環(huán)境下進行保存待測。

1.2.2血清TNF-α和內(nèi)脂素的檢測

通過雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗法對各組孕婦血清TNF-α和內(nèi)脂素的水平進行檢測，試劑盒購自北京百奧森泰生物技術有限公司。嚴格按照試劑盒說明書指示完成檢測操作。

1.2.3血糖、胰島素指標的檢測

采用血漿葡萄糖氧化酶法對各組孕婦空腹血糖的水平進行檢測，并用放射免疫法對各組孕婦空腹胰島素的水平進行檢測。根據(jù)空腹血糖和空腹胰島素的水平計算各組孕婦胰島素抵抗指數(shù)。胰島素抵抗指數(shù)=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(mU/L)/22.5。

1.3觀察指標

記錄各組孕婦臨床基本信息(年齡、孕周、初產(chǎn)婦例數(shù)和BMI等)、臨床檢測指標(血糖、胰島素、血清TNF-α和內(nèi)脂素等)。其中，各指標的量化賦值表見表1。

表1各變量的量化賦值

Table 1 Quantized assignment of each variable

1.4統(tǒng)計學方法

將各組的相關數(shù)據(jù)錄入SPSS 23.0版統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，其中計量資料用均數(shù)±標準差(χ±S)表示，兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料用百分率(%)表示，采用χ2檢驗。采用Pearson相關性分析血清TNF-α和內(nèi)脂素水平與血糖、胰島素的相關性；采用多因素Logistic分析，探討血清TNF-α和內(nèi)脂素水平的影響因素，檢驗水準為α=0.05，以P<0.05表明差異具有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1三組孕婦臨床基線資料的比較

三組孕婦均為單胎，在年齡、初產(chǎn)婦的比例及體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)的比較，均無明顯差異(均P>0.05)，但重度組孕周較其他兩組明顯縮短(t值分別為4.40、8.21，均P<0.05)，見表2。

表2 三組孕婦臨床基線資料比較[χ±S,n(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05；與輕度組比較，#P<0.05。

2.2三組孕婦血糖、胰島素、內(nèi)脂素及TNF-α水平的比較

三組孕婦空腹血糖和胰島素抵抗指數(shù)的兩兩比較，均無明顯差異(均P>0.05)；重度組空腹胰島素較對照組顯著升高(P<0.05)，但與輕度組比較，并無明顯差異(P>0.05)；輕度組與重度組孕婦血清TNF-α和內(nèi)脂素水平較對照組顯著降低，且重度組較輕度組亦顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，見表3。

表3 三組孕婦血糖、胰島素、TNF-α和內(nèi)脂素水平的比較(χ±S)

2.3子癇前期孕婦血清TNF-α和內(nèi)脂素與血糖、胰島素的相關性

經(jīng)Pearson相關性分析結果發(fā)現(xiàn)，血清內(nèi)脂素與空腹胰島素水平呈負相關關系(r=-0.38，P<0.05)，而與TNF-α水平呈正相關關系(r=0.43，P<0.05)；血清TNF-α與空腹胰島素水平呈負相關關系(r=-0.48，P<0.01)。

2.4影響子癇前期孕婦血清內(nèi)脂素與TNF-α水平的多因素Logistic分析

多因素Logistic分析結果發(fā)現(xiàn)，空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)均是子癇前期孕婦血清內(nèi)脂素與TNF-α水平的影響因素(均P<0.05)，見表4。

表4影響子癇前期孕婦血清內(nèi)脂素與TNF-α水平多因素Logistic分析

Table 4 Multivariate Logistic analysis of serum levels of visfatin and TNF-α in pregnant women with preeclampsia

影響因素Waldχ2POR95%CI空腹血糖4.740.032.171.08～4.36空腹胰島素2.040.031.321.09～5.76胰島素抵抗指數(shù)4.690.032.011.07～3.77

3討論

3.1血清內(nèi)脂素在子癇前期孕婦中的變化

子癇前期作為孕期的特殊疾病之一，據(jù)報道，其在我國的患病率約為4%[4]。目前，國內(nèi)外有關子癇前期的發(fā)病機制尚無定論，但普遍觀點認為該病與氧化應激、炎癥反應、胎盤淺著床、血管內(nèi)皮受損及功能異常密切相關。內(nèi)脂素是近年來新發(fā)現(xiàn)的脂肪細胞因子之一，據(jù)報道，其在妊娠后血清中的水平逐漸上調(diào)，且在孕中期達到峰值，隨后有所降低，并在孕晚期達到相對穩(wěn)定的狀態(tài)[5]。本研究中各組孕婦血液標本檢測均在孕晚期，所以可排除不同孕期各檢測指標的變動性。有研究表明，血清內(nèi)脂素是2型糖尿病患者血管內(nèi)皮受損與功能異常的主要標志[6]。另有研究表明，血清內(nèi)脂素在腎透析患者中與高敏C反應蛋白存在顯著關系[7]，研究結果顯示內(nèi)脂素與高敏C反應蛋白呈正相關，表明內(nèi)脂素升高可使高敏C反應蛋白對血管內(nèi)皮細胞的損傷增強，導致其功能紊亂誘發(fā)高血壓。上述研究結果表明，血清內(nèi)脂素與血管內(nèi)皮受損和功能異常、炎癥反應均存在顯著關系，炎性介質(zhì)促成氧化應激，產(chǎn)生大量毒性因子，引起血管內(nèi)皮受損。內(nèi)脂素能調(diào)節(jié)孕婦的血管氧化應激狀態(tài)，誘導內(nèi)皮細胞血管的形成，從而改變子癇前期時高血壓的血管結構，導致血管內(nèi)皮細胞受損和內(nèi)皮細胞異常。本研究發(fā)現(xiàn)，輕度組與重度組孕婦血清內(nèi)脂素水平較對照組顯著降低，且重度組較輕度組顯著降低。結果表明，子癇前期孕婦血清內(nèi)脂素水平較正常孕婦顯著降低，且重度子癇前期的降低幅度較輕度組明顯。根據(jù)本研究結果并綜合上述既往研究結果可推斷，血清內(nèi)脂素在子癇前期的病理過程中可能起到重要的作用。

3.2血清TNF-α在子癇前期孕婦中的變化

TNF-α是常用于臨床檢測的細胞因子之一，其在炎癥反應與免疫反應等方面能具有重要的調(diào)節(jié)作用。有研究指出，妊娠期間孕婦血清TNF-α的水平變化幅度較小，具有相對穩(wěn)定性[8]。另有研究表明，TNF-α對滋養(yǎng)細胞的生長具有重要的調(diào)節(jié)作用，并且可影響滋養(yǎng)細胞的侵入，進而對胎盤著床造成影響，并且TNF-α可引起血管內(nèi)皮細胞受損，使得其功能異常，同時TNF-α可抑制血管舒張因子的生成與釋放，可誘導血管收縮因子生成與釋放，造成血管調(diào)節(jié)因子功能異常[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，輕度組與重度組孕婦血清TNF-α水平較對照組顯著降低，且重度組較輕度組顯著降低。結果表明，子癇前期孕婦血清TNF-α水平較正常孕婦顯著降低，且重度子癇前期的降低幅度較輕度組明顯。考慮到TNF-α與炎癥反應、胎盤淺著床、血管內(nèi)皮受損及功能異常等病理生理過程存在顯著聯(lián)系，并根據(jù)本研究的結果可推斷TNF-α在子癇前期的病理過程中起到重要的作用。

3.3血清內(nèi)脂素、TNF-α與子癇前期孕婦血糖、胰島素的關系

有研究表明，內(nèi)脂素作為常見性的肽類激素之一，其可與胰島素受體結合并使之激活，可模擬胰島素的功能，促使胰島素敏感性增加，進而起到調(diào)節(jié)糖尿病患者空腹胰島素與空腹血糖的作用[10]。另有研究指出，在肥胖和2型糖尿病等病理狀態(tài)下，TNF-α與胰島素抵抗存在顯著關系，并且伴有胰島素抵抗的患者血清TNF-α、巨噬細胞、脂肪細胞、肌肉細胞源性TNF-α的水平較無胰島素抵抗的患者顯著升高[11]。國外研究表明，TNF-α可作為預測孕期胰島素抵抗的重要指標[12]，但目前有關子癇前期孕婦血清TNF-α與胰島素抵抗的相關性尚無定論。本研究經(jīng)Pearson相關性分析結果發(fā)現(xiàn)，血清內(nèi)脂素與空腹胰島素水平具有負相關關系(r=-0.38，P<0.05)，而與TNF-α水平具有正相關關系(r=0.43，P<0.05)；血清TNF-α與空腹胰島素水平具有負相關關系(r=-0.48，P<0.01)。此外，多因素Logistic分析結果發(fā)現(xiàn)，空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)均是子癇前期孕婦血清內(nèi)脂素與TNF-α水平的影響因素。本研究結果表明，子癇前期患者血清內(nèi)脂素、TNF-α水平與血糖、胰島素存在顯著關系，因此可通過調(diào)節(jié)內(nèi)脂素與TNF-α水平、改善胰島素抵抗等方法治療子癇前期患者，但具體作用機制今后仍需進一步明確。

綜上所述，子癇前期孕婦血清內(nèi)脂素與TNF-α水平較正常孕婦顯著降低，且重度子癇前期的降低幅度較輕度組明顯，血清內(nèi)脂素與TNF-α水平與血糖、胰島素存在顯著關系，可為臨床治療提供新的思路。