內(nèi)脂素與肥胖、2型糖尿病關(guān)系的研究進(jìn)展

韓　輝　綜述　高宏凱　審校

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內(nèi)脂素與肥胖、2型糖尿病關(guān)系的研究進(jìn)展

韓輝1綜述高宏凱2審校

1.221004，徐州醫(yī)學(xué)院研究生院；2.100039北京，武警總醫(yī)院普外科

【關(guān)鍵詞】內(nèi)脂素；肥胖；2型糖尿病

肥胖的特點在于脂肪組織過多的積累，脂肪細(xì)胞增生且肥大[1]。脂肪組織是一種活躍的代謝組織，分泌多種代謝相關(guān)的脂肪因子，這些因子包括白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α及內(nèi)脂素等，它們在胰島素抵抗、脂肪酸氧化、炎性反應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用[2]。內(nèi)脂素是新近被發(fā)現(xiàn)的一個脂肪因子，也被稱為前細(xì)胞集落刺激因子(PBEF)和煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(NAMPT)，在內(nèi)臟脂肪組織高表達(dá)，具有類胰島素作用，主要通過結(jié)合到不同胰島素結(jié)合位點的胰島素受體上，激活下游信號通路產(chǎn)生效應(yīng)，同時還可以促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化[3]，與肥胖和2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展存在一定聯(lián)系，是治療2型糖尿病的潛在分子靶點，已成為近年來研究熱點。筆者就內(nèi)脂素與肥胖、2型糖尿病關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

1內(nèi)脂素被發(fā)現(xiàn)及其生物學(xué)特性

內(nèi)脂素的編碼基因最初在1994年由Samal等[4]在外周血淋巴細(xì)胞cDNA文庫中分離得到，該基因編碼細(xì)胞因子PBEF。PBEF表達(dá)于淋巴細(xì)胞和外周血，并且具有促進(jìn)淋巴細(xì)胞成熟和抑制中心粒細(xì)胞凋亡作用。2005年，內(nèi)脂素被Fukuhara 等[3]日本科學(xué)家作為脂肪細(xì)胞因子發(fā)現(xiàn)并命名，經(jīng)基因序列對比發(fā)現(xiàn)它的cDNA 片段與 PBEF相同。內(nèi)脂素同時是細(xì)胞內(nèi)蛋白Nampt的細(xì)胞外形式，是NAD(煙酸胺腺嘌呤二核苷酸)生物合成的限速酶，與人類的糖脂代謝有密切聯(lián)系[5]。內(nèi)脂素是一個分子量為52 ku的蛋白，它的PBEF基因位于第7號染色體，其起始序列上沒有信號序列[6]。

內(nèi)脂素最初發(fā)現(xiàn)表達(dá)于外周血白細(xì)胞，之后發(fā)現(xiàn)于內(nèi)臟脂肪組織中高表達(dá)。主要通過非經(jīng)典途徑分泌并發(fā)揮作用，其表達(dá)調(diào)節(jié)受多種因素影響。Kralisch等[7]在體外3T3-L1脂肪細(xì)胞中利用多種已知可以改變胰島素敏感性的激素，來觀察它們對于內(nèi)脂素表達(dá)的影響。發(fā)現(xiàn)TNF-α、生長激素和異丙腎上腺素刺激后內(nèi)脂素表達(dá)下調(diào)，地塞米松刺激后上調(diào)，而胰島素刺激并不影響內(nèi)脂素的表達(dá)。Mayi等[8]在脂肪組織巨噬細(xì)胞中使用PPAR-r激動劑，觀察到內(nèi)脂素表達(dá)和分泌增加。Asadi等[9]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病大鼠脂肪組織中內(nèi)脂素基因表達(dá)水平增高，使用白藜蘆醇改善胰島素敏感性后可以使其表達(dá)下調(diào)。

2內(nèi)脂素的主要生理作用

2.1類胰島素作用內(nèi)脂素因其類胰島素作用而與糖代謝關(guān)系密切，該生理作用在2005年由Fukuhara等[3]首次發(fā)現(xiàn)，他們將重組內(nèi)脂素注入C57BL/6J小鼠體內(nèi)，30 min內(nèi)血漿葡萄糖水平顯著降低，且呈劑量依賴性。之后的動物實驗(KKAy小鼠)中也有同樣的結(jié)果。鑒于Visfatin -/-缺陷小鼠胚胎早期即死亡, 作者在Visfatin+/-雜合缺陷型小鼠上做了進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)兩者胰島素水平相似無差異，相較于野生型小鼠，雜合小鼠的內(nèi)脂素水平下降了33%，且無論在空腹還是喂養(yǎng)條件下都有較高的血糖值。而在細(xì)胞實驗中，內(nèi)脂素可以促進(jìn)脂肪及骨骼肌細(xì)胞攝取葡萄糖，減少肝細(xì)胞合成血糖。

此外，內(nèi)脂素分子可和胰島素受體結(jié)合，但位點不同于胰島素，并使胰島素受體底物磷酸化，激活PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路使外周組織產(chǎn)生活性。Xie等[10]在使用內(nèi)脂素刺激成骨細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)其能誘導(dǎo)IRS1、IRS2磷酸化并且促進(jìn)葡萄糖攝取、1型膠原生成和增殖，這些作用與胰島素類似，而胰島素特異性抑制劑可以阻礙該作用，這進(jìn)一步證實了內(nèi)脂素的類胰島素作用。

2.2NAD合成系統(tǒng)關(guān)鍵酶作用NAD及其衍生物是細(xì)胞內(nèi)氧化還原反應(yīng)中的重要輔酶，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的NAD池被耗盡時，NAD補救途徑是非常必要的。內(nèi)脂素具有Nampt酶活性，可以催化哺乳動物細(xì)胞NAD補救合成途徑的限速步驟，從而參與多種細(xì)胞過程的調(diào)控。Revollo等[11]發(fā)現(xiàn)，Visfatin+/-雜合子小鼠在NMN/NAD生物合成及胰島素分泌方面存在缺陷，而在補充足夠NMN后可以得到糾正，表明細(xì)胞外形式的Nampt，即內(nèi)脂素介導(dǎo)的NAD合成可能對維持正常胰腺β細(xì)胞功能具有重要作用。

2.3炎性反應(yīng)免疫調(diào)節(jié)功能內(nèi)脂素的另外一個功能是促進(jìn)炎性反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)過程。Moschen等[12]發(fā)現(xiàn)，在CD14+單核細(xì)胞中，內(nèi)脂素誘導(dǎo)IL-1β、TNF-α和IL-6α生成，還可以增強共刺激分子CD54、CD40、CD80表達(dá)。此外，在針對炎性反應(yīng)性腸疾病患者的臨床試驗中，觀察到內(nèi)脂素水平升高，與健康對照組相比，克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎患者結(jié)腸組織中mRNA的表達(dá)顯著增加。

3內(nèi)脂素與肥胖

肥胖是一種代謝相關(guān)疾病，已對公眾健康帶來巨大的危害。多項研究顯示，肥胖患者內(nèi)脂素表達(dá)增加。Kolsgaard等[13]發(fā)現(xiàn)，超重及肥胖兒童中血清內(nèi)脂素水平增加，但只出現(xiàn)在男性患兒中。Catlan等[14]發(fā)現(xiàn)病態(tài)肥胖患者體內(nèi)血清內(nèi)脂素濃度及表達(dá)水平顯著增高。Takesen等[15]在肥胖及正常青少年中分析比較了內(nèi)脂素與肥胖及糖代謝的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)肥胖兒內(nèi)脂素水平高于正常對照組，而相關(guān)分析顯示肥胖組中內(nèi)脂素與BMI、腰臀比、膽固醇及低密度脂蛋白無相關(guān)性。Jian等[16]發(fā)現(xiàn)，相較于非肥胖和超重個體，肥胖患者的血清內(nèi)脂素濃度降低，并且在男性患者中與BMI存在負(fù)相關(guān)。

此外，近年來研究表明，肥胖及其相關(guān)代謝疾病與慢性低度炎性反應(yīng)相關(guān)，內(nèi)脂素作為促炎因子與其發(fā)病存在一定聯(lián)系。Li等[17]在一項肥胖患兒的研究中發(fā)現(xiàn)，其內(nèi)脂素、hs-CRP、IL-6水平顯著高于正常體重兒童，并且無性別差異，相關(guān)分析顯示內(nèi)脂素與BMI、IL-6存在相關(guān)性，但只在男性兒童中。

對于內(nèi)脂素與內(nèi)臟及皮下脂肪的關(guān)系尚有一些不同的觀點。Berndt等[18]在一個涉及189例人群的研究中發(fā)現(xiàn)，血清內(nèi)脂素濃度與BMI、體脂百分?jǐn)?shù)及內(nèi)臟脂肪組織中mRNA的表達(dá)呈正相關(guān)。然而一些學(xué)者的研究結(jié)果卻對此提出了質(zhì)疑。Pagano等[19]選擇39例肥胖和30例偏瘦患者，研究皮下脂肪組織中內(nèi)脂素mRNA的表達(dá)及血清內(nèi)脂素水平的情況，發(fā)現(xiàn)肥胖患者中，內(nèi)脂素水平與BMI呈負(fù)相關(guān)。此外，無論偏瘦還是肥胖患者，內(nèi)脂素水平與腰圍、脂肪質(zhì)量、空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR和年齡未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性，而與皮下脂肪組織中mRNA表達(dá)密切相關(guān)。

4內(nèi)脂素與2型糖尿病

4.1T2DM患者內(nèi)脂素表達(dá)水平Chen等[20]比較T2DM患者與健康對照者內(nèi)脂素水平時，發(fā)現(xiàn)糖尿病組患者血清內(nèi)脂素水平顯著升高，并且和T2DM之間存在明顯相關(guān)性，即使排除性別、年齡、BMI、腰臀比、血壓等影響糖代謝的因素后，這種相關(guān)性依然存在，而這種相關(guān)性可能與T2DM患者中內(nèi)脂素信號傳導(dǎo)受損有關(guān)。此外，簡單回歸分析發(fā)現(xiàn)，血漿內(nèi)脂素濃度與HOMA-IR顯著相關(guān)，但在多元回歸分析后此相關(guān)性消失。該作者認(rèn)為升高的內(nèi)脂素水平可能與內(nèi)脂素信號傳導(dǎo)受損或者生物合成下調(diào)有關(guān)，又或者是對高血糖及高胰島素血癥的一種代償反應(yīng)。近年來的一系列研究也支持上述現(xiàn)象。E1-mesallamy等[21]發(fā)現(xiàn)，與健康對照人群相比，埃及肥胖和非肥胖T2DM人群的血清內(nèi)脂素水平顯著增加。Uslu等[22]發(fā)現(xiàn)，T2DM患者中內(nèi)脂素水平增高，而且與肥胖(BMI)及胰島素抵抗(HOMA-IR)存在相關(guān)性。Ahmed等[23]比較了健康對照組、T2DM及T2DM伴代謝綜合征三組患者的內(nèi)脂素水平，發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素隨著糖代謝異常程度在三組中逐漸增加。Lee等[24]觀察到肥胖與2型糖尿病患者內(nèi)脂素水平增高，而在進(jìn)行規(guī)律鍛煉12周后伴隨著肥胖及血糖改善，內(nèi)脂素表達(dá)水平降低。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)T2DM患者血清內(nèi)脂素水平較健康人群降低[25]。

4.2內(nèi)脂素與胰島素抵抗關(guān)系目前關(guān)于內(nèi)脂素與胰島素抵抗是否存在相關(guān)性，尚有爭議。Nourbakhsh等[26]發(fā)現(xiàn)42例肥胖患者中內(nèi)脂素水平增高，并且與空腹血糖、胰島素及胰島素抵抗(HOMA-IR)存在正相關(guān)性。Dogru等[27]檢測了22例未治療的糖尿病患者，18例糖耐量受損患者，以及44例正常糖耐量對照組患者的內(nèi)脂素水平，結(jié)果顯示糖尿病患者的內(nèi)脂素水平高于對照組，但其與BMI、血壓、高敏C反應(yīng)蛋白、胰島素、血糖、血脂及HOMA-IR并無相關(guān)性。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Kahn B B,Flier J S.Obesity and insulin resistance[J].J Clin Invest,2000，106(4):473-481.

[2]Jung U J,Choi M S.Obesity and its metabolic complications: the role of adipokines and the relationship between obesity, inflammation, insulin resistance, dyslipidemia and nonalcoholic fatty liver disease[J].Int J Mol Sci,2014,15(4):6184-6223.

[3]Fukuhara A, Matsuda M, Nishizawa M,etal.Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin[J].Science,2005,307(5708):426-430.

[4]Samal B, Sun Y, Stearns G,etal.Cloning and characterization of the cDNA encoding a novel human pre-B-cell colony-enhancing factor[J].Mol Cell Biol,1994,14(2):1431-1437.

[5]Wang T,Zhang X,Bheda P,etal.Structure of Nampt/PBEF/visfatin,a mammalian NAD+biosynthetic enzyme[J].Nat Struct Mol Biol,2006,13(7):661-662.

[6]Jia S H,Li Y,Parodo J,etal.Pre-B cell colony-enhancing factor inhibits neutrophil apoptosis in experimental inflammation and clinical sepsis[J].J Clin Invest,2004,113(9):1318-1327.

[7]Kralisch S, Klein J, Lossner U,etal. Hormonal regulation of the novel adipocytokine visfatin in 3T3-L1 adipocytes[J]. J Endocrinol,2005,185(3):R1-R8.

[8]Mayi T H, Duhem C, Copin C,etal. Visfatin is induced by peroxisome proliferator-activated receptor gamma in human macrophages[J].FASEB J,2010,277(16):3308-3320.

[9]Asadi S,Goodarzi M T,Saidijam M,etal.Resveratrol attenuates visfatin and vaspin genes expression in adipose tissue of rats with type 2 diabetes[J].Iran J Basic Med Sci,2015,18(6):537-543.

[10]Xie H,Tang S Y,Luo X H,etal.Insulin-like effects of visfatin on human Osteoblasts[J].Calcif Tissue Int,2007,80(3):201-210.

[11]Revollo J R, K?rner A, Mills K F,etal. Nampt/PBEF/Visfatin regulates insulin secretion in beta cells as a systemic NAD biosynthetic enzyme[J]. Cell Metab,2007,6(5):363-375.

[12]Moschen A R,Kaser A,Enrich B,etal.Visfatin,an adipocytokine with proinflammatory and immunomodulating properties[J].J Immunol,2007,178(3):1748-1758.

[13]Kolsgaard M L, Wangensteen T, Brunborg C,etal. Elevated visfatin levels in overweight and obese children and adolescents with metabolic syndrome[J]. Scand J Clin Laborat Invest,2009,69(8):858-864.

[14]Catalán V,Gómez-Ambrosi J,Rodríguez A,etal.Association of increased visfatin/PBEF/NAMPT circulating concentrations and gene expression levels in peripheral blood cells with lipid metabolism and fatty liver in human morbid obesity[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis,2011,21(4):245-253.

[16]Jian W X, Luo T H, Gu Y Y,etal. The visfatin gene is associated with glucose and lipid metabolism in a Chinese population[J]. Diabet Med,2006,23(9):967-973.

[17]Li R Z,Ma X,Hu X F,etal.Elevated visfatin levels in obese children are related to proinflammatory factors[J].J Pediatr Endocrinol Metab,2013,26(1-2):111-118.

[18]Berndt J, Klo¨ting N, Kralisch S,etal. Plasma visfatin concentrations and fat depot-specific mRNA expression in humans[J].Diabetes,2005,54(10):2911-2916.

[19]Pagano C, Pilon C, Olivieri M,etal. Reduced plasma visfatin/pre-B cell colony-enhancing factor in obesity is not related to insulin resistance in humans[J]. J Clin Endocrinol Metab,2006,91(8):3165-3170

[20]Chen M P, Chung F M, Chang D M,etal. Elevated plasma level of visfatin/pre-B cell colony-enhancing factor in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. J Clin Endocrinol Meta,2006,91(1):295-299.

[21]El-Mesallamy H O, Kassem D H, El-Demerdash E,etal.Vaspin and visfatin/Nampt are interesting interrelated adipokines playing a role in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus[J]. Metab Clin Exp,2011,60(1):63-70.

[22]Uslu S, Kebapci N, Kara M,etal. Relationship between adipocytokines and cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Exp Thr Med, 2012, 4(1): 113-120.

[23]Ahmed M B,Ismail M I,Meki A R.Relation of osteoprotegerin,visfatin and ghrelin to metabolic syndrome in type 2 diabetic patients[J].Int J Health Sci,2015,9(2): 127-139.

[24]Lee S S,Kang S.Effects of regular exercise on obesity and type 2 diabete mellitus in Korean children: improvements glycemic control and serum adipokines level[J].J Phys Ther Sci,2015,27(6): 1903-1907.

[25]楊媚，楊剛毅，李伶，等.不同糖耐量個體血漿內(nèi)脂素水平的變化[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2006,22(3):245-247.

[26]Nourbakhsh M, Nourbakhsh M, Gholinejad Z,etal.Visfatin in obese children and adolescents and its association with insulin resistance and metabolic syndrome[J].Scand J Clin Lab Invest,2015,75(2):183-188.

[27]Dogru T,Sonmez A,Tasci I,etal.Plasma visfatin levels in patients with newly diagnosed and untreated type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance[J].Diabetes Res Clin Pract,2007,76(1):24-29.

(2015-12-07收稿2016-03-20修回)

(責(zé)任編輯尤偉杰)

作者簡介：韓輝，碩士研究生。 通訊作者：高宏凱，E-mail:wjgaohk@163.com

【中國圖書分類號】R587.1