正常衰老人群與認知功能障礙患者的動脈自旋標記磁共振成像特點的研究進展

馬春忠，趙 坤

(北京大學濱海醫(yī)院 天津市第五中心醫(yī)院放射科，天津 300450)

腦血流量(cerebral blood flow,CBF)是指單位時間血流通過某血管的單位橫截面積的流量總和[1]。對于老年人及認知障礙類患者，臨床中通常以靜息狀態(tài)下的CBF為診斷的參照指標。相對于其他方法，動脈自旋標記(arterial spin labeling,ASL)磁共振成像測量的CBF(ASL-CBF)在正常衰老人群中具有良好的可信度和重復性，對于認知障礙類患者也有良好的依從性[2]。ASL與其他技術不同，首先，該檢查沒有放射性，較安全；其次它不需要任何示蹤劑，操作簡便；與正電子發(fā)射型計算機斷層顯像相比，ASL不需要長時間的準備和多次的重復掃描，更不需要通過采集動脈血來量化CBF；此外，ASL對腦血流變化的追蹤穩(wěn)定性非常高。在關于腦網(wǎng)絡功能連通性的研究中，CBF還被證實與血氧水平依賴(blood oxygen level dependence,BOLD)成像具有相關性[3]。與BOLD相比，ASL變異性更低，可以直接反映出大腦的生理和神經(jīng)活動，這使得ASL成為一種相對穩(wěn)定的CBF的測量方法。鑒于文獻報道中正常老年人、輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)和阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)患者的靜息CBF變化存在不一致或矛盾之處，故在復習文獻基礎上，探討了ASL在以上不同人群中的成像特點及成因。

1 ASL成像技術

在ASL中，動脈血液中的水分子被磁性標記在感興趣區(qū)域附近，然后用標準MRI序列來測量血流，并將其與未標記圖像進行對照?；诓煌膭用}水分子標記方法，將ASL方法分為脈沖ASL(pulsed arterial spin labeling,PASL)、連續(xù)ASL(continuous arterial spin labeling,CASL)和假連續(xù)ASL(pseudocontinuous continuous arterial spin labeling,PCASL)。CASL采用單脈沖方式成像，PASL采用一種或幾個短脈沖方式成像，而PCASL則采用超短時間內連續(xù)發(fā)射多個脈沖的方式成像，其中PCASL因為其高信噪比和較好的標記效率，成為目前應用最為廣泛的ASL脈沖制式[4]。

ASL成像計算CBF需考慮動脈轉運時間 (arterial transit time,ATT)，ATT是指標記的水分子到達給定體素組織時所需的時間。ATT是可變的，它取決于個體血流動力學的狀況，這可能會導致ASL測量的CBF失真。即ATT可在一定程度上影響ASL測量的準確度，為了降低ATT對ASL的影響，早期有學者研究了反轉時間脈沖標記法與啟動圖像采集技術，這樣的延遲使血液與組織交換更加充分。另外，也應用過其他校正ATT的方法，例如繪制序列傳輸?shù)臅r間圖譜等。此外，大多數(shù)老年人伴有腦萎縮，ASL應用于老年人時，還需要注意部分容積效應(partial volume effect,PVE)。雖然PVE校正方法可以減輕CBF計算的偏差影響，但是這些方法固有的平滑效果可能降低對局部CBF變化檢測的靈敏度。在試驗研究中，有學者通過在結構空間中使用校正算法來改進先前的PVE校正方法，靈敏度比原始方法至少高出1.5倍[5]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，在T1序列上，利用原始灌注數(shù)據(jù)的皮質表面投影來校正PVE，可以實現(xiàn)高質量的皮質分割和灌注皮質顯示[6]。

二維梯度回波平面成像由于靈敏度高、體積數(shù)據(jù)快速采集等特點，已經(jīng)成為最常用的圖像讀出技術[7]。然而，快速三維序列，如三維梯度和自旋回波或三維快速捕獲松弛等技術，可以通過減小灌注信號中的切片相關變化來提高信噪比，與二維梯度回波平面成像相比，具有更高的測試重復性和靈敏度[8]。

以往對ASL的研究大多采用單因素分析，這是基于感興趣區(qū)或體素逐體素的比較。在將受試者和區(qū)域間存在的實質性變異最小化后，可以在腦功能圖像中檢測到微小但與生物活性相關的信號，這被稱為等高線模型(scale sub-contour model,SSM)的多變量分析方法，已用于ASL數(shù)據(jù)分析。SSM是一種基于主成分分析(principal component analysis,PCA)的空間協(xié)方差方法，它以數(shù)據(jù)為驅動，通過對空間協(xié)方差模式進行無偏檢測，最終評估腦功能圖像中的逐區(qū)效應。在SSM/PCA中，數(shù)據(jù)被構建為空間分布的網(wǎng)絡模型。雖然有學者證明，基于SSM的多因素分析對早期AD患者ASL測量的CBF的細微變化比單因素分析更敏感，但是這種多變量模型在其他AD患者的ASL研究中尚未得到廣泛應用。多元分析主要有兩大缺點，第一是計算方式和基本概念較為復雜，第二是缺乏易于使用的軟件包。

除了三維重建技術和SSM/PCA外，還有一些新的降噪方法，如將雙復雜波變換與非局部均值算法相結合的方法、多相捕獲、ASL自動圖像處理技術、基于多變量機器學習的ASL圖像分類[9]。總的來說，盡管ASL本身的信噪比、空間分辨率較低，但隨著MRI技術的進步，加上更強大的統(tǒng)計分析工具的應用，ASL檢測CBF的敏感性正在逐步提高。

2 正常衰老人群的ASL-CBF特點和影響因素

眾所周知，衰老是AD的主要危險因素，老年個體腦實質整體腦血流會逐步減少，與年輕個體相比存在顯著差異，減少的部位主要集中在額葉、顳葉和頂葉[10]。研究表明，整體CBF減少的過程中，局部CBF信號降低更富有變化性，具體表現(xiàn)為腦組織中顳下區(qū)血流灌注明顯減少，尾狀、后扣帶、前扣帶回和杏仁核的灌注量則可能輕度增加[11]，即使在對腦萎縮進行PVE校正或使用組織體積作為協(xié)變量后也是如此[12]。在ASL-CBF的相關研究中，CBF在10～20歲這個區(qū)間會迅速下降，然后在成年期間有一個較為穩(wěn)定的平穩(wěn)期。因此，與年齡相關的CBF變化在整個生命周期內并不是簡單的線性下降。CBF隨年齡變化的具體成因尚不清楚，這可能與年齡增大伴隨的神經(jīng)元數(shù)目減少、突觸密度減少或神經(jīng)元活性減低有關。

在ASL-CBF相關研究中，老年人的CBF主要與血管危險因素和誘發(fā)AD的危險因素有關。首先，隨著年齡的增加，高血管風險老年人皮質區(qū)CBF會相應減少，但低血管風險者的CBF則不會明顯減少[13]。有研究指出，認知正常的中年受試者(n=69)CBF比代謝綜合征患者(n=29)低15%[14]。研究還發(fā)現(xiàn)，CBF與老年人腦白質高信號的容積等因素相關[15]。另外， CBF與動脈CO2張力的生理變化有一定關系[16]。此外，在ATP結合盒亞家C組9(ABCC9)中存在與海馬硬化相關的單核苷酸，它被證實與老年患者腦組織及腦血流動力學有關[17]。

大量研究表明，CBF還可能受到載脂蛋白E(apolipoprotein E，APOE)基因的影響。在年輕APOEε4載體攜帶者中，扣帶前回皮質的CBF升高，而老年APOEε4載體攜帶者中則不斷下降[18]。有學者還發(fā)現(xiàn)攜帶APOEε4載體的老年人的久坐行為與海馬血流量增加呈正相關[19]。另一項研究在APOEε4載體攜帶者的圖像上觀察到了右側海馬過度灌注，這可能與該患者的語言記憶能力差有關[20]。然而，在另一項關于攜帶不同APOE基因的青年(年齡18～35歲)的腦CBF研究中，全腦和局部的CBF并沒有明顯差異[21]，這從側面說明APOE攜帶者中年之前CBF也存在一個相對穩(wěn)定的平衡期。不同個體中，隨時間推移，用ASL測定區(qū)域CBF變化模式不盡相同。在青春期后，CBF在較長時期內保持相對穩(wěn)定，且在中年后逐漸下降。APOEε4攜帶者在中年后如發(fā)生AD則CBF明顯降低，另外心血管危險因素亦可使CBF降低。運動和認知訓練已被證明有助于提高區(qū)域CBF。

總之，APOE是間歇性AD最重要的易感基因，它被發(fā)現(xiàn)與β淀粉樣蛋白積累有關，因此，APOEε4攜帶者中年之前無腦血流改變，而中年之后CBF迅速下降，這一系列改變可能是對APOEε4相關腦損傷的代償反應。此外，有研究表明有氧運動或認知訓練可以提高腦部CBF，而CBF增加與改善認知具有正相關性[22]。

值得注意的是，在正常衰老人群中，有可能部分受試者已經(jīng)患有臨床未診斷的早期AD、腦血管病或其他神經(jīng)退行性疾病。因此，腦血管病和神經(jīng)退行性疾病的危險因素應被認為是研究衰老過程中CBF變化的潛在混雜因素。因潛在AD發(fā)展為臨床AD需要一段足夠長的時間，所以設計較為長期的縱向研究有助于排除一些混淆偏移。

3 認知功能障礙類疾病患者ASL-CBF的特點和影響因素

AD是老年人癡呆最常見的原因，低灌注和神經(jīng)血管的松解被認為是AD的誘發(fā)機制[23]，與AD相關的血管功能障礙的主要途徑包括血腦屏障破壞、低灌注缺氧與內皮代謝功能障礙。CBF降低可導致腦內β淀粉樣蛋白和Tau蛋白等毒素的積聚，這是AD的主要病理基礎[24]。反過來，β淀粉樣蛋白又會引起腦血管功能障礙。CBF的減少是否是AD的原因或后果仍有待深入研究。Zlokovic[25]提出AD的雙擊(two-hit)血管假說，認為腦微循環(huán)損傷引起血管介導的神經(jīng)功能障礙和損傷，包括血腦屏障功能障礙、神經(jīng)毒性分子滲漏和分泌以及多灶性缺血或缺氧微損傷，由于血腦屏障功能障礙和缺血導致的β淀粉樣蛋白的積累進一步損害了大腦。根據(jù)這一假說，有學者認為[26]在MCI和AD患者中，ASL-CBF與大腦容積呈正相關，與腦白質強度呈負相關，這提示ASL可以作為一種測量微血管功能障礙和神經(jīng)元變性的指標。

3.1MCI患者ASL-CBF的特點和影響因素 MCI被認為是正常衰老與癡呆之間的過渡階段，每年10%～20%的MCI轉化為AD。MCI患者頂葉皮質、后扣帶回皮質均呈低灌注。經(jīng)多位點分析發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，晚期MCI和AD患者CBF均降低，CBF降低的程度與病情嚴重程度有關。此外，腦血流灌注和海馬灌注與MCI患者記憶的恢復及認知能力呈正相關。

然而有研究發(fā)現(xiàn)[27]，無論β淀粉樣蛋白沉積程度如何，與正常對照組相比早期和晚期腦梗死患者ASL-CBF均無明顯變化，但相比β淀粉樣蛋白陰性的正常成人，伴有MCI或AD的β淀粉樣蛋白陽性患者在多個區(qū)域CBF有所減少，而且顳頂部CBF降低與整個腦β淀粉樣蛋白負荷有關，表明β淀粉樣蛋白與AD發(fā)病機制中的血管功能障礙有密切關系。

另外，APOEε4對MCI患者的CBF的影響大于β淀粉樣蛋白的影響[28]；攜帶APOEε4的MCI患者后腦區(qū)CBF降低，額葉區(qū)CBF升高，這與正常的APOEε4攜帶者情況相反。另一項研究發(fā)現(xiàn)[29]，盡管正常老年人和APOEε4等位基因攜帶者中CBF均有所降低，但APOEε4攜帶者中右側海馬旁回、雙側扣帶回和右側后扣帶皮質的CBF有所增高，這種表現(xiàn)的原因尚不明確。

3.2AD患者ASL-CBF的特點和影響因素 AD患者的CBF測量值與該患者經(jīng)阿爾茨海默病評測表所測的認知水平具有正相關性[30]，AD患者全腦和局部區(qū)域的CBF下降主要集中在額前葉、扣帶回及頂葉。輕度AD患者經(jīng)過治療后，扣帶回皮質、后扣帶回皮質中CBF與腦電圖積分均顯著增加[31]。應用ASL檢測淀粉樣前體蛋白轉基因小鼠模型，也發(fā)現(xiàn)局部CBF隨小鼠年齡的增加而增加。ASL與正電子發(fā)射計算機斷層顯像在鑒別AD患者和對照組方面具有相似的敏感性和特異性[32]，以后扣帶皮質和額前葉的CBF測量值為基礎，檢測AD的靈敏度和特異度均為80%～90%；另一項研究發(fā)現(xiàn)，當將額葉CBF當作唯一參考值時，靈敏度、特異度和準確度分別可進一步提高到88%、68%和79%[33]?？傊?，應用ASL評價患者的CBF，提高了臨床診斷AD的準確率。

在縱向ASL研究中，CBF的改變提示大腦認知功能的下降，可以預測其向癡呆的轉化[34]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，不僅右側額葉皮質CBF的降低與記憶減退有關，右前葉和頂葉區(qū)CBF降低與執(zhí)行功能下降也有關，而且某些區(qū)域的低灌注也可作為MCI轉為癡呆的預測因子之一[35]。這些研究提示，ASL測量異常靜息狀態(tài)CBF可能是早期預測AD患者腦功能障礙的有效指標。由于CBF變化與疾病的轉化進展密切相關，且早期患者對藥物干預敏感，所以ASL可能會成為鑒別高危個體、監(jiān)測神經(jīng)活動變化、追蹤疾病進展以及評價AD治療效果的重要工具。

以往MCI和AD研究中描述的區(qū)域CBF變化的差異可能與所用測量方法不同、參與者的樣本規(guī)模不同及個體差異有關。大多數(shù)研究并沒有提到藥物治療對CBF的影響，由于CBF可能受到包括膽堿酯酶抑制劑在內的多種藥物的影響，因此，治療干預措施應詳細記錄并進行認真分析。

3.3其他類型癡呆患者ASL-CBF的特點 觀察發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，額顳葉癡呆(frontotemporal dementia,FTD)患者雙側額葉CBF降低，后扣帶皮質、前葉和頂葉CBF增加[36]。FTD患者的CBF變化與AD患者的腦脊液生物標志物的變化存在差異[37]，與FTD患者相比，AD患者后扣帶皮質表現(xiàn)出明顯的低灌注，表明ASL測量CBF有助于FTD與AD的鑒別診斷。

帕金森病癡呆患者的低灌注區(qū)與AD患者非常相似，雖然單因素分析未發(fā)現(xiàn)帕金森病癡呆與AD之間的區(qū)域CBF差異，但用PCA建立的灌注網(wǎng)絡可能有助于這兩種疾病的鑒別。有學者認為，枕葉和頂葉區(qū)CBF下降與路易體相關認知障礙患者視覺功能及注意力測試成績較差相關[38]。

皮質下缺血性血管性癡呆患者額葉和頂葉皮質CBF明顯降低，這可能與腦白質減少有關。皮質下缺血性血管性癡呆和AD患者的CBF整體上較為相似，與正常對照組相比，腦卒中后癡呆患者全腦血流和局部頂葉CBF均降低，中央回灌注亦降低，這種影像學表現(xiàn)與腦卒中患者的整體認知水平相關，可用于預測腦卒中患者的癡呆傾向[39]。

綜合來看，使用ASL來區(qū)分AD與其他類型的癡呆，特別是區(qū)分AD和FTD是可以實現(xiàn)的。此外，ASL還有助于探討AD、FTD及其他神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制。

4 結 語

近年來，隨著臨床對血管功能障礙研究的不斷深入，CBF受到越來越多的關注，CBF在正常衰老人群與認知功能障礙患者中的表現(xiàn)各有不同，CBF的改變早于海馬形態(tài)的改變。目前，腦組織病理學檢查是診斷AD類疾病的金標準，但此種方法臨床無法開展，僅能用于尸檢。ASL可以測量并分析大腦各個部位的CBF情況，因此ASL能夠用于AD的早期診斷，監(jiān)測病程進展，評估治療效果，還有助于闡明AD類疾病的發(fā)病機制。雖然ASL應用目前存在信噪比不高、不同組織交界區(qū)灌注率較低等缺陷，ATT及MRI頭部運動偽影也會在一定程度上影響ASL的應用，但越來越多的研究表明這種非侵入性技術具有重要的臨床意義，ASL未來一定會有更廣闊的應用前景。