猶 月

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400010)

藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)是指藥品在正常用法與用量情況下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)[1]。臨床治療的復(fù)雜性往往使得藥物與ADR之間的因果關(guān)系受到諸如并發(fā)癥、基礎(chǔ)疾病及聯(lián)合用藥等因素的干擾，難以進(jìn)行準(zhǔn)確的判斷與確定，因此，客觀、準(zhǔn)確地評價藥物應(yīng)用與ADR之間的因果關(guān)系非常重要，但也存在一定的難度[1-2]。WHO-UMC法、FDA法、《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》推薦的方法、諾氏(Naranjo’s)評估量表法、Karsh & Lasagna 法及貝葉斯法等是目前用于評估藥物使用與ADR因果關(guān)系的主要方法，其中應(yīng)用較為廣泛的是諾氏評估量表法[2-5]?，F(xiàn)針對重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院(以下簡稱“我院”)1例住院患者短期使用對乙酰氨基酚致橫紋肌溶解綜合征的案例，采用諾氏評估量表法對該藥與該ADR之間的因果關(guān)系進(jìn)行評估與確定，以期為諾氏評估量表法在ADR中的實際應(yīng)用提供參考。

1 諾氏評估量表

20世紀(jì)80年代，加拿大藥物學(xué)家Naranjo等首先提出諾氏評估量表，后經(jīng)改進(jìn)和完善而被廣泛應(yīng)用。諾氏評估量表的主體是10個與ADR相關(guān)的醫(yī)學(xué)問題，這些問題事先設(shè)置了既定的分值(見表1)，用以評估藥物使用與ADR之間的關(guān)聯(lián)程度。按照量表得出的分值，可將這種因果關(guān)系從高到低依次劃分為“確定(definite)”“很可能(probable)”“可能(possible)”和“可疑(doubtful)”4個等級，每個等級的分值范圍不同，量表得分越高，因果聯(lián)系等級越高，表示該藥的使用與該ADR之間的因果關(guān)系越強?？偡帧?分，表明該藥的使用與該ADR的因果關(guān)系為肯定，即具有客觀證據(jù)及定量檢測數(shù)據(jù)證實；總分5～8分，為很可能有關(guān)，即具有客觀證據(jù)或定量檢測結(jié)果支持；總分1～4分，為可能有關(guān)，即屬于既不能夠被充分證實，又不能夠被完全否定的情況；總分≤0分，為可疑，即屬于偶然的或基本無關(guān)聯(lián)的情況。

表1 諾氏評估量表Tab 1 Naranjo’s assessment scale

2 病例資料與諾氏評估量表評估

某25歲男性患者，2016年8月20日因“肺部感染、反復(fù)發(fā)熱及敗血癥”于我院呼吸內(nèi)科住院治療，使用頭孢米諾鈉(1次1 g，靜脈滴注，1日3次)、對乙酰氨基酚片(1次0.5 g，口服，每12 h給藥1次)。8月21日，出現(xiàn)全身肌肉疼痛、乏力，診斷為“橫紋肌溶解綜合征”。8月20日，血常規(guī)檢查提示，白細(xì)胞計數(shù)17.90×109/L↑，紅細(xì)胞計數(shù)5.12×1012/L，血小板計數(shù)257×109/L，嗜中性粒細(xì)胞絕對值11.63×109/L↑，嗜中性粒細(xì)胞百分比86.5%↑，C反應(yīng)蛋白164.04 mg/L↑，降鈣素原13.03 ng/ml↑。8月21日，生化檢查提示，血清鈉離子濃度130.7 mmol/L↓，血清鉀離子濃度5.46 mmol/L↑，血清氯離子濃度82.8 mmol/L↓，血清鈣離子濃度1.32 mmol/L↓，尿素17.13 mmol/L↑，血肌酐366.3 μmol/L↑，尿酸787.8 μmol/L↑；肌鈣蛋白三聯(lián)檢查提示，肌酸激酶同工酶39.68 μg/L↑，肌紅蛋白2 426.00 μg/L↑；心肌酶譜提示，肌酸激酶3 379.0 U/L↑，肌酸激酶同工酶3 184.0 U/L↑，乳酸脫氫酶10 141 U/L↑；肝功能檢查提示，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶313 U/L↑，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶2 074 U/L↑。診斷為肺部感染、橫紋肌溶解綜合征和多器官功能障礙綜合征(肝、腎及心功能障礙)(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。8月21日，停用對乙酰氨基酚，給予規(guī)律血液透析、抗感染、改善循環(huán)、糾正電解質(zhì)紊亂、保肝護胃及營養(yǎng)心肌等治療，并囑臥床休息。1周后，患者心肌酶譜恢復(fù)正常，肝腎功能好轉(zhuǎn)，血常規(guī)檢查結(jié)果正常，全身肌肉疼痛消失，四肢乏力明顯緩解，體溫正常，但少尿(<500 ml/d)。8月28日，血常規(guī)檢查及血圖分析提示，白細(xì)胞計數(shù)8.15×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)5.45×1012/L，血小板計數(shù)288×109/L，嗜中性粒細(xì)胞絕對值5.17×109/L，嗜中性粒細(xì)胞百分比61.9%；生化檢查提示，血清鈉離子濃度141.2 mmol/L，血清鉀離子濃度3.96 mmol/L，血清氯離子濃度102.37 mmol/L，血清鈣離子濃度2.27 mmol/L，尿素8.63 mmol/L↑，血肌酐167.15 μmol/L↑，尿酸513.02 μmol/L↑；肌鈣蛋白三聯(lián)檢查提示，肌鈣蛋白Ⅰ 0.82 μg/L，肌酸激酶同工酶2.64 μg/L，肌紅蛋白61.06 μg/L；心肌酶譜提示，肌酸激酶165 U/L，肌酸激酶同工酶23 U/L，乳酸脫氫酶220 U/L；肝功能檢查提示，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶63 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶45 U/L。患者家屬堅持出院，溝通簽字后準(zhǔn)予住院。

根據(jù)患者的治療過程，采用諾氏評估量表對對乙酰氨基酚與橫紋肌溶解綜合征之間的因果關(guān)系進(jìn)行評分，根據(jù)表1中預(yù)先設(shè)定好的10個問題，依次回答并進(jìn)行打分，結(jié)果見表2。本案例的最終得分為5分，可判定橫紋肌溶解綜合征與使用對乙酰氨基酚很可能有關(guān)，即具有客觀證據(jù)或定量檢測結(jié)果支持。

表2 對乙酰氨基酚引起患者橫紋肌溶解綜合征的諾氏評估量表結(jié)果Tab 2 Result of Naranjo’s assessment scale for paracetamol-induced rhabdomyolysis

注：“—”表示“非該選項”

Note：“—” indicates “not that item”

3 討論

橫紋肌溶解綜合征是指一系列因素影響橫紋肌細(xì)胞膜、膜通道及其能量供應(yīng)而導(dǎo)致的橫紋肌損傷[6]。其主要臨床特征是血清肌酸激酶水平升高，血和尿中肌紅蛋白陽性，伴有肌肉疼痛、肌緊張和肌肉注水感等。引起橫紋肌溶解綜合征的因素包括創(chuàng)傷性因素(外傷導(dǎo)致大面積肌肉損傷或缺血)、非創(chuàng)傷性因素(包括過量或劇烈運動、遺傳和自身免疫性疾病、感染因素、藥物、電解質(zhì)紊亂及酒精等)[6-7]。

對乙酰氨基酚屬于非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥，用于普通感冒或流行性感冒引起的發(fā)熱，也用于緩解輕中度疼痛如頭痛、關(guān)節(jié)痛、偏頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)[8]?？诜盟?，成人和12歲以上兒童1次1片(500 mg)；6～12歲兒童，1次0.5片(250 mg)，若持續(xù)發(fā)熱或疼痛，可間隔4～6 h重復(fù)用藥1次，24 h內(nèi)不得超過4次。該患者呼吸道感染，反復(fù)發(fā)熱，伴有頭痛，口服給予對乙酰氨基酚片(0.5 g，每12 h給藥1次)的目的為解熱鎮(zhèn)痛。對乙酰氨基酚的藥品說明書中“不良反應(yīng)”項描述為“偶見皮疹、蕁麻疹、藥熱、血小板減少癥及白細(xì)胞減少癥(如粒細(xì)胞減少)。長期大量用藥會導(dǎo)致肝腎功能異?！?。臨床上比較重視對乙酰氨基酚長期大量使用導(dǎo)致的肝損傷[9]，對于其導(dǎo)致橫紋肌溶解綜合征的ADR則關(guān)注極少。實際上，早在1996年，Riggs等[10]就報道了1例同時使用乙醇(飲酒)與對乙酰氨基酚引起橫紋肌溶解綜合征、急性腎衰竭及彌散性血管內(nèi)凝血的案例；1999年，Moneret-Vautrin等[11]報道過1例單次服用對乙酰氨基酚400 mg致橫紋肌溶解綜合征的案例，該患者(男性，17歲)也是同時使用了頭孢菌素類抗菌藥物(頭孢克洛)與對乙酰氨基酚；Nelson等[12]也報道了1例精神分類癥患者(男性，28歲)因過量服用對乙酰氨基酚(單次，250 g)導(dǎo)致橫紋肌溶解綜合征的案例；Yang等[13]報道了1例企圖自殺的患者(女性，44歲)單次服用過量對乙酰氨基酚(具體劑量未知)導(dǎo)致橫紋肌溶解綜合征的案例；Rodriguez-Lago等[14]報道了1例患者(男性，38歲)過量服用對乙酰氨基酚(具體劑量未知)導(dǎo)致急性肝損傷與橫紋肌溶解綜合征的案例，此外還發(fā)現(xiàn)患者同時暴露于一氧化碳，增加了橫紋肌溶解綜合征發(fā)生的風(fēng)險；Kim等[15]報道了1例使用1日常規(guī)劑量對乙酰氨基酚的患者(男性，21歲)，次日凌晨發(fā)生橫紋肌溶解綜合征與急性腎衰竭的案例。

從目前的文獻(xiàn)報道可知，無論是服用對乙酰氨基酚常規(guī)劑量還是大劑量，單次服用還是多次服用，都可引起橫紋肌溶解綜合征，且橫紋肌溶解綜合征常與急性腎衰竭同時發(fā)生。有文獻(xiàn)報道，33%的橫紋肌溶解綜合征患者最終會發(fā)生腎衰竭，而7%～15%的急性腎衰竭原因是橫紋肌溶解綜合征[6-7]。本案例中，該患者以“1次0.5 g，每12 h給藥1次”服用對乙酰氨基酚，共服用1.0 g，屬于多次服用常規(guī)劑量的情況，其出現(xiàn)橫紋肌溶解綜合征、急性腎衰竭及MODS，與大多數(shù)文獻(xiàn)報道基本一致。合并發(fā)生MODS的機制可能是在橫紋肌溶解綜合征后的內(nèi)皮損傷和凝血功能損傷的共同作用下促進(jìn)膿毒血癥的發(fā)生和發(fā)展，從而導(dǎo)致病情進(jìn)一步發(fā)展為MODS。該患者的諾氏評估量表得分為5分，主要扣分項為問題5(是否存在其他原因能單獨引起該ADR？)，因該患者肺部感染可能單獨引起橫紋肌溶解綜合征，故該項扣1分。但考慮到該患者此前有過服用常規(guī)劑量布洛芬后出現(xiàn)肌肉疼痛的情況(服用同類藥物出現(xiàn)類似反應(yīng))，且Kim等[15]的報道與本案例極為相似，該報道認(rèn)為感染可能是第2位因素，第1位因素應(yīng)為對乙酰氨基酚。因此，綜合諾氏評估量表法的評估結(jié)果與文獻(xiàn)報道，判定該患者發(fā)生橫紋肌溶解綜合征與使用對乙酰氨基酚很可能有關(guān)，即具有客觀證據(jù)或定量檢測結(jié)果支持。