劉叢海，吳美霖，彭紹賢，張 琳，馮靖雄，黃純友

(達(dá)州市中心醫(yī)院臨床藥學(xué)科，四川 達(dá)州 635000)

膿毒血癥是指感染病原體與宿主免疫系統(tǒng)、炎癥反應(yīng)和凝血反應(yīng)之間相互作用，造成機(jī)體器官功能損害的復(fù)雜臨床綜合征，多見于入侵病原菌數(shù)量大、毒力強(qiáng)而宿主全身免疫功能低下等情況。膿毒血癥的病死率約為30%～70%[1]。糖尿病患者因長期血糖、蛋白質(zhì)和脂肪代謝紊亂，全身營養(yǎng)狀態(tài)不良，加之長期高血糖狀態(tài)所致的各種慢性并發(fā)癥，特別是血管及神經(jīng)病變，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能降低，極易并發(fā)感染甚至膿毒血癥[2-3]?，F(xiàn)探討臨床藥師對1例糖尿病合并膿毒血癥患者抗感染治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)內(nèi)容，旨在為臨床醫(yī)師、臨床藥師更好地診治膿毒血癥提供參考。

1 病例資料

某51歲女性患者，身高146 cm，體質(zhì)量指數(shù)24.39 kg/m2，因“血糖升高13年，受涼后咳嗽、咳大量黃色濃痰、畏寒及寒顫伴發(fā)熱4 d”入院。入院前1日，患者上述癥狀加重，出現(xiàn)納差、乏力及全身疼痛，對答不切題，遂于當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院診治，效果不明顯，于2017年10月29日轉(zhuǎn)入達(dá)州市中心醫(yī)院。入院體格檢查：體溫(T)39.8 ℃，脈搏(P)108次/min，呼吸(R)27次/min，血壓(BP，收縮壓/舒張壓)137/68 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；雙肺呼吸音粗，右肺背部聞及少量濕性啰音，左肺呼吸音減低；視物模糊，四肢麻木，雙側(cè)足背動(dòng)脈搏動(dòng)正常。輔助檢查：隨機(jī)血糖16.0 mmol/L，血酮0 mmol/L；血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)7.49×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值(N)5.66×109/L，中性粒細(xì)胞百分比(N%)75.6%；降鈣素原(PCT)4.64 ng/ml，C反應(yīng)蛋白(CRP)75.73 mg/L；腎功能檢查：尿素(Urea)19.02 mmol/L，肌酐(Cre)315.8 μmol/L，尿酸(UA)498.00 μmol/L，葡萄糖(GLU)12.70 mmol/L；紅細(xì)胞沉降率(ESR)80 mm/h。糖尿病史13年，血糖最高27 mmol/L，平素注射“門冬胰島素30筆芯注射液”；高血壓病史14年，BP最高198/98 mm Hg，平素口服“厄貝沙坦片、苯磺酸左旋氨氯地平片”，未正規(guī)監(jiān)測血糖、血壓。入院診斷：(1)膿毒血癥；(2)肺部感染；(3)2型糖尿病。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院后，及時(shí)送血培養(yǎng)，予以降血糖、降血壓、補(bǔ)液、降溫、護(hù)腎及改善循環(huán)等對癥支持治療。抗感染治療方案及療效評估見表1。

表1 患者抗感染治療方案及療效評估Tab 1 Anti-infective treatment and efficacy evaluation

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 膿毒血癥的診斷依據(jù)

《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》推薦，T>38.3 ℃，P>90次/min，氣促，精神狀態(tài)改變；WBC>12×109/L，血漿CRP>正常值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，血漿PCT>正常值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，可臨床診斷為膿毒血癥[4]。PCT是細(xì)菌感染、膿毒血癥的診斷、預(yù)后及療效觀察的靈敏指標(biāo)，PCT>10 ng/ml，提示嚴(yán)重膿毒血癥或感染性休克。Brunkhorst等[5]研究結(jié)果表明，在細(xì)菌感染2 h后，PCT開始升高，24 h達(dá)到高峰，72 h后開始緩慢降低。本案例中，第1日，患者T 39.8 ℃，P 108次/min，R 27次/min；CRP 75.73 mg/L，PCT 4.64 ng/ml；WBC 7.49×109/L，N 5.66×109/L，N% 75.6%；隨機(jī)血糖16.0 mmol/L；ESR 80 mm/h，LAC 3.5 mmol/L；2次痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)結(jié)果均提示大腸埃希菌；雙肺呼吸音粗，右肺背部聞及少量濕性啰音，左肺呼吸音減低；入院前出現(xiàn)畏寒、寒顫，伴有發(fā)熱；意識模糊，精神萎靡，食欲不佳；糖尿病史13年，平時(shí)未正規(guī)監(jiān)測血糖，長期血糖代謝紊亂，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能降低，易誘發(fā)感染。故膿毒血癥的診斷明確。

3.2 抗感染治療方案的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.2.1 明確原發(fā)感染部位：感染部位的確定有助于判斷病原菌。文獻(xiàn)報(bào)道，膿毒血癥患者在發(fā)病后通常會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸急促及心動(dòng)過速，可由任何部位的感染引起，腹腔和肺部感染是目前最常見的引發(fā)膿毒血癥的因素之一[6]。該患者入院時(shí)，T 39.8 ℃，P 108次/min，R 27次/min，咳大量黃色膿痰，雙肺呼吸音粗，右肺背部聞及少量濕性啰音，左肺呼吸音減低；胸部CT檢查提示雙肺紋理紊亂模糊，散在小的條片影，左下肺大片狀實(shí)變影，內(nèi)見充氣征，提示感染所致?？梢?，肺部感染診斷明確。

3.2.2 初始抗感染方案評價(jià)：在確認(rèn)膿毒血癥或嚴(yán)重膿毒血癥尚未出現(xiàn)膿毒性休克時(shí)，應(yīng)在1 h內(nèi)盡早靜脈給予經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物[4]。研究結(jié)果表明，對于膿毒性休克患者，每延遲1 h應(yīng)用抗菌藥物將增加病死概率[7]。應(yīng)使用覆蓋所有可能致病菌且在疑似感染源組織內(nèi)能達(dá)到有效濃度的單藥或多藥聯(lián)合治療。該患者在社區(qū)發(fā)病，起病急，臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查、胸部CT檢查結(jié)果均提示感染，考慮社區(qū)獲得性肺炎。社區(qū)獲得性肺炎常見的病原菌包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細(xì)菌，卡他莫拉菌，肺炎衣原體，厭氧菌和呼吸道病毒等[8]。研究結(jié)果顯示，當(dāng)PCT>2.63 ng/ml時(shí)，革蘭陰性菌導(dǎo)致血流感染的概率是革蘭陽性菌的6.68倍[9]。該患者PCT 4.64 ng/ml，考慮革蘭陰性菌感染可能性較大。患者入院后予以頭孢哌酮鈉舒巴坦3.0 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次，治療3 d，療效不明顯。頭孢哌酮鈉舒巴坦對肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細(xì)菌和擬桿菌屬等厭氧菌具有良好的抗菌活性，該藥的藥品說明書推薦用于嚴(yán)重感染時(shí)，頭孢哌酮鈉的日劑量可增至8 g，分為等量，靜脈滴注，每8或12 h給藥1次；肌酐清除率<15 ml/min者，每12 h舒巴坦的總量不可超過0.5 g。該患者使用頭孢哌酮鈉舒巴坦療效不明顯的原因可能是用藥起點(diǎn)較低，用量不足，沒有完全覆蓋可能的致病菌。對革蘭陰性菌所致膿毒血癥患者采用起始聯(lián)合治療，以碳青霉烯類抗菌藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案效果最好[10]。該患者感染較重，有糖尿病、高血壓病史，PCT 4.64 ng/L，革蘭陰性菌導(dǎo)致膿毒血癥的可能性大，肌酐清除率15 mmol/L，舒巴坦日劑量應(yīng)不超過1 g。而該患者使用頭孢哌酮的日劑量為3 g，舒巴坦的日劑量為1.5 g，造成頭孢哌酮?jiǎng)┝坎蛔?，舒巴坦超量，達(dá)不到治療效果，同時(shí)增加了腎臟負(fù)擔(dān)，且不能覆蓋非典型病原體。

3.2.3 抗感染方案調(diào)整評價(jià)：患者入院后第1—3日反復(fù)發(fā)熱，最高T 40.1 ℃。第3日，WBC 11.35×109/L，N% 89.5%；

PCT 10.42 ng/ml，CRP 82.15 mg/L。第4日，痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)結(jié)果顯示，大腸埃希菌[超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(+)]。臨床藥師建議，停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，給予亞胺培南西司他丁鈉1.0 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次；聯(lián)合應(yīng)用阿奇霉素0.5 g，靜脈滴注，1日1次。第6日，T恢復(fù)正常，PCT 3.39 ng/ml。該患者為社區(qū)獲得性肺炎，支原體肺炎在成人社區(qū)獲得性肺炎中占 2.0%～16.4%，且多為混合感染?；旌掀渌≡腥臼菍?dǎo)致肺炎加重或遷延的重要原因之一[11]。四川省細(xì)菌血流感染病原菌以革蘭陰性菌為主，依次為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌和人葡萄球菌[12]，與其他地區(qū)一致[13-14]。亞胺培南對各種革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌和多數(shù)厭氧菌具有強(qiáng)大的抗菌活性，對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定；阿奇霉素對革蘭陽性菌、厭氧菌、支原體和衣原體等具有抗菌活性。兩藥聯(lián)合應(yīng)用，可增強(qiáng)抗菌活性，擴(kuò)大抗菌譜。

3.2.4 降階梯治療評價(jià)：一般膿毒血癥等嚴(yán)重感染的抗菌藥物療程為7～10 d，但對于臨床反應(yīng)緩慢、免疫缺陷者，可適當(dāng)延長療程，一般療程>4周或至病灶愈合、癥狀消失[15]。以PCT水平作為停用或繼續(xù)使用抗菌藥物的指標(biāo)，PCT<0.25 ng/ml時(shí)，應(yīng)立即停用抗菌藥物；PCT水平降低≥80%，且0.25 ng/ml≤PCT<0.50 ng/ml時(shí)，應(yīng)停用抗菌藥物，加強(qiáng)觀察；PCT水平降低<80%，且PCT<0.50 ng/ml時(shí)，可繼續(xù)使用抗菌藥物；PCT水平與峰值相比升高且≥0.50 ng/ml時(shí)，應(yīng)根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整抗菌藥物。第12日，患者PCT 0.168 ng/ml，痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)結(jié)果均為陰性，Cre 105.1 μmol/L，肌酐清除率45.80 ml/min，體溫、血常規(guī)檢查結(jié)果正常。臨床藥師建議，將抗感染方案降為頭孢他啶1.5 g，靜脈滴注，每12 h給藥1次，并停用阿奇霉素。當(dāng)肌酐清除率為30～50 ml/min時(shí)，無需調(diào)整頭孢他啶的劑量。第16日，患者PCT 0.103 ng/ml；胸部CT檢查提示，左肺下葉斑片影及片狀實(shí)變影，右肺下葉少許條片影，考慮感染可能；與第2日的胸部CT檢查結(jié)果比較，原肺部病變及胸腔積液均有部分吸收。臨床藥師再次建議，經(jīng)抗感染治療，患者肺部病灶部分吸收，癥狀緩解，但肺部病灶未完全吸收，且患者糖尿病史長，免疫功能低下，建議給予口服頭孢克肟分散片。第25日，患者WBC 3.56×109/L，N 1.48×109/L，N% 41.6%；胸部CT檢查提示，左肺下葉異常密度影，病灶較前明顯吸收；血糖平穩(wěn)，血壓正常；意識清醒，精神可，食欲佳，病情穩(wěn)定，好轉(zhuǎn)出院。

綜上所述，臨床藥師全程參與了上述肺部感染伴膿毒血癥的2型糖尿病患者的藥物治療，對于整個(gè)抗感染治療方案進(jìn)行了分析評價(jià)，提出了建議并得到醫(yī)師采納。臨床藥師應(yīng)遵循循證醫(yī)學(xué)、循證藥學(xué)證據(jù)，掌握患者第一手資料，全程跟蹤，及時(shí)評估療效，協(xié)助醫(yī)師適時(shí)調(diào)整治療方案，發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢，為患者提供優(yōu)質(zhì)的藥學(xué)服務(wù)。