盧月 汪成 陳剛 張順康

摘 要 目的：評估放療聯(lián)合唑來膦酸治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床療效。方法：選取76例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，隨機分為A組（放療聯(lián)合唑來膦酸組，35例）和B組（單純放療組，41例），比較放療結(jié)束及3個月時兩組的療效，并隨訪1年觀察兩組的骨相關(guān)事件發(fā)生率和其它不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：A組骨痛緩解率明顯優(yōu)于B組；隨訪1年骨相關(guān)事件發(fā)生率顯著低于B組（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異（P>0.05）。結(jié)論：放療聯(lián)合唑來膦酸治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移與單純放療相比，疼痛緩解率高，并能顯著減少骨相關(guān)事件發(fā)生率，且不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。

關(guān)鍵詞 乳腺癌 骨轉(zhuǎn)移 放療 唑來膦酸

中圖分類號：R979.19； R738.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號：1006-1533（2019）05-0021-04

Effect of radiotherapy combined with zoledronic acid in the treatment of 76 cases of breast cancer with bone metastases

LU Yue1， WANG Cheng2， CHEN Gang1， ZHANG Shunkang1（1. Department of Radiotherapy； 2. Department of Breast Surgery； the Central Hospital of Huangpu District， Shanghai 200002， China）

ABSTRACT Objective： To evaluate the clinical efficacy of radiotherapy combined with zoledronic acid in the treatment of breast cancer with bone metastases. Methods： Seventy-six patients with breast cancer and bone metastases were selected and randomly divided into group A （35 cases， treated with radiotherapy combined zoledronic acid） and B （41 cases， treated with radiotherapy alone）. The efficacy was compared between the two groups at the end of radiotherapy and 3 months after radiotherapy， and the incidence of bone-related events and the occurrence of adverse reactions in the two groups were observed within one year follow-up. Results： The rate of bone pain relief was significantly better and the incidence of bone-related events was significantly lower in group A than group B （P<0.05）. There were no significant differences between the two groups in the incidence of adverse reactions （P>0.05）. Conclusion： As compared with radiotherapy alone， the combination of radiotherapy with zoledronic acid for the treatment of breast cancer with bone metastases has higher rate of pain relief and lower incidence of adverse reactions without significant differences in adverse reactions.

KEY WORDS breast cancer； bone metastasis； intensity-modulated radiotherapy； zoledronic acid

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，全球范圍內(nèi)每年新發(fā)病例約140萬例[1-2]。中國乳腺癌發(fā)病率也呈逐年上升的趨勢，而骨轉(zhuǎn)移在乳腺癌特別是進(jìn)展期患者中較為常見，其發(fā)生率可高達(dá)60%～80%[2-3]。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者常因骨轉(zhuǎn)移部位的劇烈骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等骨相關(guān)事件（skeletal related events，SREs）的困擾，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療方法包括：化療及靶向治療，雙磷酸鹽治療，手術(shù)治療，放射治療，鎮(zhèn)痛及其他支持治療如內(nèi)分泌治療[4]。隨著治療手段的增多及不斷改進(jìn)，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的生存期已接近2年，5年生存率可達(dá)到20%。目前，臨床對于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。選擇合適的治療方案，對于提高乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者生存期的生活質(zhì)量，延緩腫瘤的進(jìn)展，延長生存期，在臨床上至關(guān)重要。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年4月—2017年4月在上海市黃浦區(qū)中心醫(yī)院住院治療的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者76例，患者年齡18～75歲，中位年齡52歲，其中A組（放療聯(lián)合唑來膦酸組）35例，B組（單純放療組）41例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均為女性；②經(jīng)病理組織學(xué)和（或）細(xì)胞學(xué)檢查確診為乳腺癌；③經(jīng)發(fā)射單光子計算機斷層掃描（ECT）、磁共振成像（MRI）、計算機X線體層掃描（CT）或正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PET-CT）這4種方法之一明確有單發(fā)或多發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶，并同時伴有相關(guān)部位中度或以上骨疼痛；④KPS≥30分，其他重要功能臟器及肝腎功能正常，心電圖無明顯異常，預(yù)計生存期1年以上；⑤治療前4周內(nèi)未接受化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療、雙膦酸鹽治療及放療；⑥患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①隨訪過程中出現(xiàn)新發(fā)臟器轉(zhuǎn)移（不包括新發(fā)骨轉(zhuǎn)移）或失隨訪者；②合并精神疾病者；③經(jīng)影像學(xué)檢查合并有其他臟器轉(zhuǎn)移者；④治療前有外傷性骨折史者。

1.2 治療方法

放療定位取仰臥位，以臂托或真空墊固定體位，在CT模擬機下定位，根據(jù)傳入放療計劃系統(tǒng)（treatment planning system，TPS）工作站的CT圖像勾畫臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）和計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV），制定放療計劃，采用Clinac IX直線加速器6MV X 線調(diào)強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT），單次照射3 Gy，5 次/周，共2 周，總劑量為30 Gy/10 Fx。A組在放療第一天給予唑來膦酸4 mg溶于0.9%生理鹽水100 ml中靜脈滴注，滴注時間>15 min，此后1次/月，共12次。放療結(jié)束及3個月時評估兩組患者疼痛緩解情況，并評估放療結(jié)束時兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況；隨訪1年，每3個月統(tǒng)計兩組患者SREs發(fā)生情況。

1.3 療效評定

1.3.1 疼痛緩解情況

采用視覺模擬法即劃線法（visual analogue scale，VAS）評估放療結(jié)束及3個月時疼痛緩解情況。完全緩解（complete remission，CR）：疼痛完全消失，不用止痛藥；部分緩解（partial remission，PR）：疼痛評分減少≥50，不用或偶用少量止痛藥；未緩解（no remission，NR）：疼痛評分減少<50%，需要服用止痛藥緩解疼痛。CR+PR=總有效率。

1.3.2 SREs發(fā)生情況

放療后隨訪1年，每3個月統(tǒng)計兩組患者SREs的發(fā)生情況，觀察到的SREs包括：高鈣血癥、原放療后疼痛已緩解患者同一部位的骨痛復(fù)發(fā)、非原放療部位的新發(fā)骨痛或骨痛加重?？紤]到唑來膦酸有引起流感樣癥狀的不良反應(yīng)，即亦可能有骨痛的表現(xiàn)，因此我們觀察骨痛時僅將疼痛程度達(dá)到需使用止痛藥的病例納入統(tǒng)計范圍。

1.4 不良反應(yīng)

兩組患者在放療療程中以1年隨訪期結(jié)束時觀察到的不良反應(yīng)包括：①白細(xì)胞下降；②發(fā)熱；③肌肉酸痛、惡心、嘔吐、食欲不振等類流感癥狀；④血鈣降低。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

兩組患者全部完成放療，A組有1例患者在放療1年后因出現(xiàn)新發(fā)臟器轉(zhuǎn)移中斷唑來膦酸治療，B組有2例患者在放療9個月后出現(xiàn)新發(fā)臟器轉(zhuǎn)移中斷唑來膦酸治療，1例患者在放療1年后失隨訪。

2.1 疼痛緩解情況

所有患者放療前都有嚴(yán)重的骨痛，需要持續(xù)服用藥物緩解疼痛。放療結(jié)束時及3個月后，兩組患者疼痛緩解率見表1。

2.2 骨相關(guān)事件發(fā)生情況

隨訪1年，兩組患者均有SREs發(fā)生，A組的SREs發(fā)生率明顯低于B組（表2）。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率

放療結(jié)束時，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率見表3。隨訪1年，兩組累計不良反應(yīng)發(fā)生率見表4。對于白細(xì)胞降低患者，給予粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）治療后恢復(fù)正常。對于發(fā)熱但體溫低于38.5 ℃的患者，無需處理或僅予物理降溫。類流感癥狀經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)。

3 討論

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者產(chǎn)生骨痛的機制是因惡性腫瘤細(xì)胞釋放破骨細(xì)胞激活因子，導(dǎo)致骨質(zhì)破壞。患者往往會出現(xiàn)進(jìn)行性加劇的骨痛、病理性骨折、活動功能障礙、脊髓浸潤以及高鈣血癥引起的胃腸功能紊亂和腎功能損害等癥狀，這些并發(fā)癥會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[5]。在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移全身治療的同時，配合合理的局部放療可以更好地控制骨轉(zhuǎn)移癥狀。

放療作為一種有效的局部治療手段，對骨轉(zhuǎn)移的疼痛緩解率可達(dá)到80%～90%。放療通過殺滅腫瘤細(xì)胞使腫瘤縮小而減輕壓迫癥狀，還可以抑制破骨細(xì)胞釋放化學(xué)性致痛介質(zhì)（如前列腺素、白介素和腫瘤壞死因子等），從而達(dá)到止痛效果。放療可使血管纖維基質(zhì)大量產(chǎn)生，促進(jìn)成骨細(xì)胞活性增加而形成新骨，并能降低病理性骨折的發(fā)生率，促進(jìn)病理性骨折的愈合，控制或穩(wěn)定骨轉(zhuǎn)移病灶的病情惡化。本研究采用的調(diào)強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）方法，其優(yōu)勢在于保證靶區(qū)治療劑量的同時，可以有效地限制周圍正常組織的安全受量，提高疼痛緩解率及延長癥狀緩解期。

多項研究顯示，放療聯(lián)合唑來膦酸在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛控制方面較單純放療有優(yōu)勢，二者具有增效及協(xié)同作用[6]。唑來膦酸是第三代異環(huán)形雙膦酸鹽類藥物，是迄今為止藥理活性最強的一種雙膦酸鹽類藥物。其作用機制主要為誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，抑制破骨細(xì)胞對骨的重吸收，阻止破骨細(xì)胞功能的修復(fù)等，同時還能降低循環(huán)中人血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、堿性成纖維生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）和基質(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix metal proteinase-2，MMP-2）的水平，發(fā)揮抗血管因子的活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞的骨侵犯[7]。唑來膦酸不僅有骨修復(fù)作用，還可以通過改變骨髓微環(huán)境、抑制腫瘤細(xì)胞黏附、侵襲、增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)揮直接的抗腫瘤作用[8]，也可以通過增加細(xì)胞毒性藥物的作用、抗血管生成以及免疫調(diào)節(jié)等機制間接發(fā)揮抗腫瘤作用[9-10]。唑來膦酸對人乳腺癌細(xì)胞的抑制有時間劑量依賴的關(guān)系，聯(lián)合放療可明顯增強對乳腺癌細(xì)胞增殖的抑制作用[11]。

本研究中，放療聯(lián)合唑來膦酸組疼痛控制率及SREs發(fā)生率明顯優(yōu)于單純放療組，這與文獻(xiàn)報道[12-14]的結(jié)果類似。放療通過有效殺滅局部骨轉(zhuǎn)移灶的腫瘤細(xì)胞，抑制骨質(zhì)破壞，而唑來膦酸能選擇性地抑制破骨細(xì)胞的骨溶解吸收，并誘導(dǎo)某些腫瘤細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到協(xié)同放療更好地緩解骨痛的目的，并能減少和延遲SREs的發(fā)生[15]。近來有研究發(fā)現(xiàn)，采用小分子藥物抑制乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移或?qū)⒐寝D(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞驅(qū)逐至血液中消滅，這些新策略可能為乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移防治帶來更好的前景。

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