雷玲玲，王獻(xiàn)增，魏錦昌，程 錕，李吉林，周福有，韓月霞)，李欣然)，趙學(xué)科)，李 貝)，宋 昕)，王建坡，王立東)

1)鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與病理生理學(xué)教研室 鄭州 450001 2)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室；省部共建食管癌防治國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 鄭州 450052 3)林州市人民醫(yī)院胸外科 河南林州 456550 4)林州市食管癌醫(yī)院胸外科 河南林州 456592 5)林州市食管癌醫(yī)院病理科 河南林州 456592 6)安陽市腫瘤醫(yī)院胸外科 河南安陽 455000 7)安陽市腫瘤醫(yī)院防治辦公室 河南安陽 455000

賁門腺癌(gastric cardia adenocarcinoma,GCA)是我國北方最常見的上消化道惡性腫瘤之一[1]，顯著的地域性分布差異和明顯的家族聚集現(xiàn)象是GCA突出的流行病學(xué)特征[2]，提示環(huán)境和遺傳因素在GCA發(fā)生中起重要作用。腫瘤家族史是重要的臨床表型之一，傳統(tǒng)上認(rèn)為腫瘤家族史一定程度上反映了遺傳傾向。近年的研究[3-4]提示，腫瘤家族史和遺傳高易感基因有明顯的相關(guān)性，并與預(yù)后有關(guān)。由于GCA與食管癌發(fā)病區(qū)域一致[5]，我們以食管癌高發(fā)區(qū)為參照，依據(jù)中國食管癌流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，調(diào)整年齡與死亡率，將GCA死亡率在50/10萬以上的地區(qū)認(rèn)定為GCA高發(fā)區(qū)，其他為低發(fā)區(qū)。區(qū)域劃分參照《食管癌》[6]。除患者為GCA外，連續(xù)3代有1例或1例以上患有GCA或其他上消化道腫瘤為GCA家族史陽性。本研究通過對比GCA高、低發(fā)區(qū)患者腫瘤家族史分布及其與患者術(shù)后預(yù)后的關(guān)系，探討腫瘤家族史對GCA術(shù)后預(yù)后的影響。

1 對象與方法

1.1研究對象3 088例接受根治術(shù)治療、經(jīng)手術(shù)病理明確診斷為GCA患者的臨床診療、病理和隨訪信息均來自河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室50萬例食管癌和賁門癌臨床信息數(shù)據(jù)庫。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受GCA根治性手術(shù)治療。②患者來自安陽、南陽和新鄉(xiāng)等8家市級醫(yī)院，并且臨床病理信息齊全。③術(shù)后病理診斷為GCA。④隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前或術(shù)后接受過放療、化療或其他治療。②合并其他類型惡性腫瘤。③病例資料不完整。收集患者住院病歷信息，包括性別、年齡、地址、家族史、腫瘤長徑、切緣狀況、分化程度、病理診斷和隨訪信息等，并對其臨床及病理信息進(jìn)行核對和補(bǔ)充。參照2009年美國癌癥聯(lián)合會(huì)與國際抗癌聯(lián)盟(AJCC-UICC)制定的第6版食管癌惡性腫瘤TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期。

1.2隨訪采用電話、入戶調(diào)查和村醫(yī)詢問等方式進(jìn)行隨訪，患者出院后第一年每3個(gè)月隨訪1次，以后每年隨訪1次，截止時(shí)間為2018年8月。終點(diǎn)事件為死亡。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。家族史陰性和陽性患者的性別、確診年齡、病理特征等的比較采用χ2檢驗(yàn)；用Kaplan-Meier法繪制不同臨床病理特征患者的生存曲線并進(jìn)行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)；采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型篩選GCA患者術(shù)后預(yù)后的主要影響因素；檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1患者臨床病理特征3 088例GCA患者中，男2 423例，女665例，男女比為3.6∶1。高發(fā)區(qū)2 315例，低發(fā)區(qū)773例，高低發(fā)區(qū)比例為3.0∶1。在高發(fā)區(qū)，家族史陰性和陽性患者腫瘤長徑、分化程度和TNM分期的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在低發(fā)區(qū)，家族史陰性和陽性患者腫瘤長徑的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2高、低發(fā)區(qū)GCA患者術(shù)后預(yù)后影響因素分析Kaplan-Meier生存分析結(jié)果見表2。結(jié)果顯示，在高發(fā)區(qū)，家族史陽性與陰性患者Kaplan-Meier生存曲線差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在低發(fā)區(qū)，家族史陽性與陰性患者生存曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005)。

表1 高、低發(fā)區(qū)家族史陰性和陽性患者臨床病理特征的分布

表2 高、低發(fā)區(qū)不同臨床病理特征GCA患者Kaplan-Meier生存曲線的比較

2.3Cox回歸分析結(jié)果在高發(fā)區(qū)，腫瘤長徑、分化程度、TNM分期與家族史之間不存在共線性(容差分別為0.928、0.891、0.850；VIF分別為1.077、1.122、1.176)；在低發(fā)區(qū)，腫瘤長徑、TNM分期與家族史之間亦不存在共線性(容差為0.953、0.953，VIF為1.049、1.049)。將表2中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Cox回歸模型，變量賦值見表3。結(jié)果(表4、5)顯示：在高發(fā)區(qū)，確診年齡、腫瘤長徑、分化程度、切緣狀況和TNM分期是GCA患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立影響因素；在低發(fā)區(qū)，家族史、術(shù)后切緣、TNM分期、確診年齡是GCA術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立影響因素。

表3 變量賦值表

表4 高發(fā)區(qū)賁門腺癌患者 術(shù)后預(yù)后影響因素的Cox回歸分析結(jié)果

表5低發(fā)區(qū)賁門腺癌患者 術(shù)后預(yù)后影響因素的Cox回歸分析結(jié)果

變量βSEP HR(95%CI)確診年齡0.4350.105<0.0011.346(1.090～1.661)家族史0.2970.1070.0061.338(1.084～1.651)切緣狀況0.4900.1640.0031.632(1.183～2.251)TNM分期0.6580.094<0.0011.930(1.604～2.323)

3 討論

腫瘤發(fā)生發(fā)展是復(fù)雜的多步驟過程，受遺傳和環(huán)境的交互作用[7]。很多研究[8]表明腫瘤家族史陽性是腫瘤惡性程度的指標(biāo)。有研究[9]結(jié)果顯示腫瘤家族史陽性的食管癌患者生存狀況好于陰性患者。本研究結(jié)果也顯示，在高發(fā)區(qū)，家族史不是GCA患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立影響因素；但在低發(fā)區(qū)，家族史陽性是GCA患者術(shù)后預(yù)后的保護(hù)性因素。這一發(fā)現(xiàn)與大家認(rèn)為家族史陰性患者總體遺傳作用、環(huán)境作用、心理作用(恐懼、擔(dān)憂等)等明顯小于家族史陽性患者，因而預(yù)后可能好于家族史陽性患者的假設(shè)剛好相反。該結(jié)果提示在高、低發(fā)區(qū)家族史陽性所代表的實(shí)際意義可能不同，高發(fā)區(qū)家族史陽性是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，而低發(fā)區(qū)環(huán)境因素的作用很弱，所以高發(fā)區(qū)家族史存在更高的假陽性。導(dǎo)致高發(fā)區(qū)家族史假陽性的混雜因素的作用到底有多大，進(jìn)一步了解患者的分子變化特征，進(jìn)行分子分型將有助于揭示這一現(xiàn)象的機(jī)制[10]。另外，家族史陽性患者能更好更積極地了解GCA，并重視疾病的發(fā)生和發(fā)展，做好預(yù)防、早期篩查、早期診斷、積極治療等，同時(shí)在生活中也能注意飲食習(xí)慣，不喝酒吸煙、不吃過咸過燙食物、多吃瓜果、有良好的作息習(xí)慣、適當(dāng)鍛煉等，這些也可能導(dǎo)致家族史陽性患者的術(shù)后預(yù)后好于陰性者。

綜上所述，本研究結(jié)果提示家族史陽性的GCA患者術(shù)后預(yù)后狀況優(yōu)于陰性患者；高發(fā)區(qū)有明顯家族史的人們更要特別注意飲食和生活習(xí)慣，更要定期做早期篩查。