陳艷,胡衛(wèi)平，吳大保，李紅，張愛君，孫敏文

[中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)婦產(chǎn)科，合肥 230001]

宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NECUC)是發(fā)生率低的宮頸惡性腫瘤，占宮頸癌的0.9%～1.5%[1]，但侵襲性高，常經(jīng)淋巴和血行轉(zhuǎn)移，與相同期別的宮頸鱗癌和腺癌相比，其預(yù)后明顯較差。由于NECUC發(fā)病罕見，多為個(gè)案報(bào)道，其預(yù)后影響因素仍有爭(zhēng)議，目前尚無(wú)公認(rèn)的理想治療方案。本研究通過(guò)回顧性分析收治于我院的27例早期NECUC患者的臨床資料，分析其生存和復(fù)發(fā)情況，探討合理的治療方案，研究預(yù)后影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我院自2009年1月至2018年6月收治的NECUC患者27例，均行宮頸癌根治術(shù)，并經(jīng)病理證實(shí)，術(shù)后予以不同的輔助治療?；仡?7例患者的臨床病理資料，臨床及隨訪資料完整、可靠。患者年齡25～68歲，中位年齡47歲；根據(jù)FIGO 2009分期，其中Ia 1期1例，Ib 1期15例，Ib 2期5例，IIa期6例；病理類型：大細(xì)胞癌1例，小細(xì)胞癌26例，見表1。

表1 27例患者的臨床臨床資料(n=27)

注：RT為放療；CCRT為同步放化療；EP為依托泊苷+鉑類；Non-EP≥5(包括EP<5個(gè)周期者8例；TP方案3例，3～5療程)

1.2 診斷 所有病例均以組織學(xué)診斷和免疫組織化學(xué)作為確診依據(jù)。目前公認(rèn)NECUC免疫組織化學(xué)標(biāo)志物主要有：NSE、Syn、CgA、CD56。診斷依據(jù)：(1)≥1種上皮性組織標(biāo)志物陽(yáng)性；(2)≥1種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物陽(yáng)性，同時(shí)具備以上2項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)即可確診為NECUC。

1.3 治療

1.3.1 手術(shù)及術(shù)后病理 所有病例均行宮頸癌根治術(shù)，術(shù)后病理：淋巴轉(zhuǎn)移 [盆腔和(或)腹主動(dòng)脈旁]9例(33.3%)，淋巴脈管浸潤(rùn)(LSVI)10例(37%)，子宮頸深間質(zhì)浸潤(rùn)12例(44.4%)。

1.3.2 化療 所有患者術(shù)后均輔助化療?；煼桨笧橐劳胁窜?鉑類(EP)或紫杉醇+鉑類(TP)，周期3～6療程，每3周一個(gè)療程，其中EP≥5個(gè)周期(EP≥5)者16例，Non-EP≥5(包括EP<5個(gè)周期者8例；TP方案3例，3～5療程)11例。

1.3.3 放療 20例患者術(shù)后接受RT或CCRT，針對(duì)盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)域行適形調(diào)強(qiáng)放療和/或陰道塞治療，增敏化療采用順鉑或EP。

1.4 隨訪 主要通過(guò)門診和電話隨訪，詳細(xì)記錄患者的治療、生存和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。隨訪截止日期為2018年9月30日。隨訪時(shí)間4～116個(gè)月，中位隨訪時(shí)間20個(gè)月，1例失訪者已除外。從疾病診斷日開始，每3至6個(gè)月復(fù)查1次，至術(shù)后2年；術(shù)后2至5年，每6個(gè)月復(fù)查1次；5年后每年復(fù)查1次?？偵鏁r(shí)間(OS)指疾病診斷日到死亡或隨訪截止的時(shí)間，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)指疾病診斷日到疾病進(jìn)展或死亡或隨訪截止的時(shí)間。隨訪內(nèi)容包括：?jiǎn)栐\、盆腔檢查、淺表淋巴結(jié)檢查，陰道殘端細(xì)胞學(xué)檢查、HPV、NSE檢測(cè)等，如有可疑癥狀，可行胸片、B超、CT等，必要時(shí)行PET-CT。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS21.0軟件。采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，log-rank法進(jìn)行與生存相關(guān)的單因素分析。采用Cox Regression 法進(jìn)行多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 所有NECC患者的生存及復(fù)發(fā)情況 27例患者中，隨訪期內(nèi)共7例死亡，2年OS及PFS分別為88.8%、66.7%，5年OS及PFS分別為74.1%、59.2%，中位0S 20個(gè)月(4～116月)，中位PFS 18個(gè)月(3～116月)。隨訪期內(nèi)共11例(40.7%)患者復(fù)發(fā)，其中2例為盆腔轉(zhuǎn)移；9例為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中1例為骨轉(zhuǎn)移，余8例為多發(fā)轉(zhuǎn)移(肝、肺、腦、骨中至少2個(gè)及以上部位)。中位復(fù)發(fā)時(shí)間12個(gè)月(3～44月)。11例復(fù)發(fā)患者中，4例帶瘤生存，7例死亡。

圖127例患者不同輔助治療的生存曲線(A:OS,B:PFS)

圖2 27例患者不同化療方案的生存曲線(A:OS,B:PFS)

圖3 27例患者不同淋巴轉(zhuǎn)移情況的生存曲線(A:OS,B:PFS)

2.2 術(shù)后接受不同輔助治療患者的生存及復(fù)發(fā)情況 術(shù)后單純CT者7例，RT/CCRT+CT者20例，兩組的2年、5年OS及PFS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(圖1)；根據(jù)術(shù)后化療方案不同分為EP≥5(n=16)和Non-EP≥5(n=11)，兩組的2年OS(87.5%比27.3%，P=0.002)，5年OS(81.3%比27.3%，P=0.008)及PFS(87.5%比45.5%，P=0.033)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。

2.3 早期NECC預(yù)后影響因素分析 單因素生存分析顯示，淋巴轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后差于無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移者(55.6%比94.4%，P=0.037)(見圖3)，EP≥5化療方案更有利于提高患者的生存率，即淋巴轉(zhuǎn)移，術(shù)后輔助化療方案為Non-EP≥5均是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素?；颊叩哪挲g、分期、病理類型、腫瘤直徑、肌層侵犯深度等均與預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)。多因素分析顯示淋巴轉(zhuǎn)移、Non-EP≥5化療方案與預(yù)后明顯相關(guān)(見表2)。

3 討論

3.1 早期NECC的臨床特征 NECC發(fā)病罕見，約占宮頸癌的1%[2]。我院近10年收治的宮頸癌患者共2 353例，其中NECC患者36例(包括8例晚期患者)，約占1.53%，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為NECC起源于宮頸柱狀上皮下的干細(xì)胞，具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化潛能，故NECC常合并鱗癌或腺癌。本研究中約40.7%為混合型。NECC以小細(xì)胞癌為主，大細(xì)胞癌少見。本研究中僅1例為大細(xì)胞癌，余均為小細(xì)胞癌。NECC臨床表現(xiàn)與宮頸鱗癌或腺癌相似，主要為不規(guī)則陰道流血或接觸性出血。因NECC很少侵及宮頸上皮，易發(fā)生彌漫性間質(zhì)浸潤(rùn)，故常規(guī)篩查難以發(fā)現(xiàn)，需行宮頸活檢送組織學(xué)檢查才能明確。因此免疫組織化學(xué)在NECC的診斷中至關(guān)重要。NECC的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物包括NSE、Syn、CgA、CD56等，且Syn和CD56最為敏感。本研究中，Syn、CD56、CgA陽(yáng)性率分別為：81.5%、66.7%、55.6%。約55.6%的患者Ki-67>80%，提示細(xì)胞異常增生，惡性程度高。

表2 影響NECC患者預(yù)后的多因素分析結(jié)果

NECC侵襲性高，早期即易發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，且以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為主，Cohen等[3]報(bào)道，NECC最常轉(zhuǎn)移至肝、肺、腦等，中位復(fù)發(fā)時(shí)間8.4個(gè)月。在本研究中，共11例復(fù)發(fā)，其中9例為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。由于NECC的高侵襲性，且易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。Siegel等[4]報(bào)道，早期NECC的5年DFS為32%～63%，而早期宮頸鱗癌和腺癌的5年DFS為91%。本研究中，5年DFS為59.2%，明顯差于早期Non-NECC。

3.2 早期NECC的術(shù)后輔助治療 早期NECC尚缺乏公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療，目前治療方案主要基于宮頸鱗癌的治療原則和借鑒小細(xì)胞肺癌的治療經(jīng)驗(yàn)。I-IIA期患者以手術(shù)為主，術(shù)后輔助化療及放療。盡管如此，但NECC的預(yù)后仍明顯差于宮頸鱗癌和腺癌，因此需要進(jìn)一步探究合理有效的輔助治療方法。

3.2.1 化療 由于NECC易復(fù)發(fā)，且易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，全身化療在早期NECC術(shù)后輔助治療的重要性已達(dá)成共識(shí)，多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道指出：術(shù)后輔助化療能改善患者的預(yù)后[5-7]。目前多以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，以順鉑聯(lián)合依托泊苷(EP)最常用[8]，此外還有紫杉醇聯(lián)合順鉑或卡鉑等，不同化療方案療效可能有差異[9-11]。

在本研究中，所有患者術(shù)后均輔助化療，其中16例為EP≥5個(gè)周期化療；11例接受Non-EP≥5方案化療，兩組的2年及5年OS、PFS差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。且EP≥5組的2年OS及PFS分別為93.7%、87.5%，顯著高于上述報(bào)道中Non-EP方案的生存率。關(guān)于療程數(shù)，鑒于小細(xì)胞肺癌的治療經(jīng)驗(yàn)，推薦化療4～6個(gè)療程，本研究中EP≥5個(gè)周期的化療方案較Non-EP≥5方案化療更有利于提高患者的生存率，EP≥5方案的2年OS亦明顯高于上述報(bào)道中EP<5方案(93.7% vs 68%)?？梢姟?個(gè)周期的EP方案化療是早期NECC合理有效的化療方案。

3.2.2 放療 關(guān)于NECC術(shù)后放療是有爭(zhēng)議的，據(jù)多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道，根治性手術(shù)后補(bǔ)充放療可能是無(wú)益的[3,5-6]。Abeler等[12]報(bào)道，26例早期NECC患者行根治性手術(shù)后輔助放療，多數(shù)患者在照射野外出現(xiàn)復(fù)發(fā)，5年OS僅14%。Viswanathan等[13]研究了15例早期NECC患者術(shù)后接受放療，僅2例發(fā)生照射野內(nèi)復(fù)發(fā)，7例患者出現(xiàn)照射野外的復(fù)發(fā)。

在本研究中，7例為單純CT，20例為CT+RT/CCRT，兩組的2年、5年OS及PFS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。11例復(fù)發(fā)患者中僅2例為盆腔轉(zhuǎn)移，其余均為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。這個(gè)結(jié)果可能系放療通常有利于控制照射野局部復(fù)發(fā)，而NECC易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，主要依靠化療減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而改善患者的生存。故化療聯(lián)合放療未能明顯提高患者的生存率，且增加患者的費(fèi)用，增加毒性作用，因此NECC術(shù)后補(bǔ)充放療可能是不必要的，但仍需大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

3.3 早期NECC的預(yù)后影響因素 關(guān)于早期NECC的預(yù)后影響因素尚有爭(zhēng)議。有文獻(xiàn)報(bào)道[14]，分期、淋巴轉(zhuǎn)移、LSVI、腫瘤直徑、組織學(xué)類型、年齡、吸煙史等可能與早期NECC的預(yù)后有關(guān)。

本研究中單因素生存分析及多因素分析均提示：淋巴轉(zhuǎn)移者預(yù)后差于無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移者(P=0.037)。Wang等[15]發(fā)現(xiàn)宮頸鱗癌及腺癌的淋巴結(jié)陽(yáng)性率10%～12%,LSVI(+)30%。而在本研究中，淋巴結(jié)陽(yáng)性33.3%，LSVI(+)37%，均高于宮頸鱗癌及腺癌，可能導(dǎo)致NECC的生存率較宮頸腺癌和鱗癌明顯降低。但本研究中FIGO分期與預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)，可能與本研究中Ib1期患者多數(shù)采用了Non-EP≥5方案化療，而Ib2-IIA期患者中多數(shù)采用了EP≥5方案化療有關(guān)，也進(jìn)一步證實(shí)了EP≥5化療方案的合理和有效性。由此可見，淋巴轉(zhuǎn)移、術(shù)后輔助化療方案為Non-EP≥5均是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。而患者的年齡、分期、病理類型、腫瘤直徑、肌層侵犯深度等均與預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05).由此可見宮頸鱗癌和腺癌的高危因素并不完全適用于NECC,需通過(guò)進(jìn)一步研究探討NECC的高危因素，從而針對(duì)高?；颊咧贫ǜ雍侠淼闹委煼椒ā?/p>

總之，NECC是一種較罕見且預(yù)后極差的宮頸惡性腫瘤，早期即易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，術(shù)后輔助≥5個(gè)周期EP方案化療是合理的輔助治療方法，能提高患者的生存率，放療在早期NECC中的作用有待商榷。但目前早期NECC的生存率與宮頸鱗癌和腺癌相比仍較差，有待深入研究更加合理有效的治療方法，以期進(jìn)一步改善NECC患者的生存狀況。