吳昊，石楊楊，梅雅婷，周穎，申震，吳大保

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院婦產(chǎn)科，合肥 230001)

作為常見(jiàn)的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，卵巢癌國(guó)內(nèi)外發(fā)病數(shù)位居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤第三位，死亡率高居首位[1]。由于早期無(wú)特異性臨床體征以及有效的篩查方法，故半數(shù)以上患者確診時(shí)已處于疾病晚期(Ⅲ期/Ⅳ期)。同時(shí)卵巢癌以腹腔內(nèi)播散轉(zhuǎn)移為主，晚期患者病灶侵襲范圍較大，單純手術(shù)療效在多數(shù)情況下不滿意，即使后續(xù)聯(lián)合化療往往效果不佳。新輔助化療(NACT)[2]通過(guò)在減瘤術(shù)前采用有效、有限的化療方案減小患者腫瘤負(fù)荷，同時(shí)一定程度上減少腫瘤侵犯范圍，提高后續(xù)減瘤手術(shù)的滿意率，是近些年來(lái)晚期卵巢癌新的探索方向。本研究回顧性分析30例采用新輔助化療的晚期卵巢癌患者，通過(guò)收集患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)來(lái)判斷新輔助化療的效果，同時(shí)輔以術(shù)后隨訪患者無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期，探究影響患者預(yù)后的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集安徽省立醫(yī)院2010年1月至2016年12月收治的晚期卵巢癌患者共計(jì)237例，其中30例被納入本研究，并引入腹腔鏡評(píng)分[3]描述卵巢惡性腫瘤盆腹腔內(nèi)侵犯范圍?；颊吒黜?xiàng)臨床指標(biāo)及手術(shù)病理結(jié)果均從患者住院資料中獲取，包括年齡，國(guó)際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)(FIGO)分期，病理類型，組織學(xué)分級(jí)，治療前及新輔助化療后血紅蛋白含量、血清CA125、白蛋白含量、體力狀態(tài)、治療前腫瘤侵犯范圍通過(guò)體格檢查、影像學(xué)檢查和腹腔鏡探查確定，新輔助化療后腫瘤侵犯范圍通過(guò)減瘤手術(shù)記錄獲取。術(shù)后并發(fā)癥包括術(shù)后住院恢復(fù)期間及隨訪滿4周內(nèi)出現(xiàn)的其他系統(tǒng)異常，通過(guò)電話或門(mén)診隨訪患者復(fù)發(fā)及預(yù)后情況。

1.2 評(píng)分內(nèi)容 包括7項(xiàng):術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)是否有大網(wǎng)膜攣縮、腹膜腫瘤、膈面腫瘤、腸系膜攣縮、腸道轉(zhuǎn)移。腹腔鏡評(píng)分： 本研究引入腹腔鏡評(píng)分[3]描述卵巢惡性腫瘤盆腹腔內(nèi)侵犯范圍。評(píng)分內(nèi)容包括7項(xiàng):術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)是否有大網(wǎng)膜攣縮、腹膜腫瘤、膈面腫瘤、腸系膜攣縮、腸道轉(zhuǎn)移、胃轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移等情況，每項(xiàng)2分，總分≥8分視為初次減瘤不滿意。納入病例均行腹腔鏡探查術(shù)明確腫瘤侵犯范圍，其中20例系經(jīng)腹腔鏡評(píng)分后不能滿意減瘤者，10例不能耐受減瘤手術(shù)，按期完成新輔助化療。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)： ①病理學(xué)證實(shí)為原發(fā)性卵巢癌；②影像學(xué)或腹腔鏡探查FIGO分期為IIIC期或IV期；③治療方式為新輔助化療+中間型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)+術(shù)后輔助化療。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①既往有惡性腫瘤病史或非原發(fā)性卵巢惡性腫瘤；②臨床資料不完整；③新輔助化療周期>4次或<2次；④死亡原因非卵巢癌。

1.4 方法 婦科腫瘤醫(yī)師通過(guò)腹腔鏡評(píng)分不能完成滿意減瘤或各種原因不能耐受手術(shù)，則予以患者3個(gè)療程化療，3周1療程，紫杉醇(175 mg/m2)或多西他賽(75 mg/m2)聯(lián)合順鉑(70 mg/m2)或卡鉑(設(shè)定曲線下面積：AUC為5)，配伍依據(jù)個(gè)人體質(zhì)差異決定；化療前12 h和6 h分別予以地塞米松片75 mg口服，化療前60 min予茶苯海明50 mg口服；化療期間行止吐護(hù)胃預(yù)防性處理。完成3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)療程新輔助化療后行中間型卵巢惡性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，影像學(xué)檢查及術(shù)中探查相結(jié)合評(píng)估患者化療前后腫瘤負(fù)荷情況。中間型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)滿意減瘤標(biāo)準(zhǔn)為盆腹腔內(nèi)無(wú)肉眼可見(jiàn)病灶(R0)及肉眼可見(jiàn)病灶≤1 cm(R1)。術(shù)后追加輔助化療，共計(jì)完成6～8個(gè)療程化療。

患者總生存期自明確診斷至患者死亡或最后1次隨訪時(shí)間。無(wú)進(jìn)展生存期自明確診斷至患者查體、門(mén)診隨訪血清CA125及影像學(xué)檢查相結(jié)合提示疾病無(wú)進(jìn)展。無(wú)患者失訪。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。以Kaplan-Meier生存模型，分析描述患者無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期，并采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存資料比較。采用配對(duì)樣本的t檢驗(yàn)對(duì)患者接受新輔助化療前后臨床特征的變化進(jìn)行比較。采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)行組間數(shù)據(jù)比較。采用卡方檢驗(yàn)用于二分類變量分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 本研究共納入晚期卵巢癌患者(FIGO分期：IIIC期/IV期)30例，年齡范圍43～67歲，年齡(56.7±5.7)歲。見(jiàn)表1，2。

2.2 新輔助化療效果 患者在確診卵巢癌后1周內(nèi)開(kāi)始行新輔助化療，治療期間患者未輸注紅細(xì)胞和白蛋白支持治療。接受新輔助化療期間的不良反應(yīng)有：過(guò)敏(皮膚紅疹2例)，胃腸道高反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹痛，9例)，骨髓抑制(III度4例，IV度2例)，對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。評(píng)估患者接受新輔助化療前后的BMI指數(shù)、KPS評(píng)分、血紅蛋白量、血清白蛋白量、腹腔鏡評(píng)分、原發(fā)腫瘤最大直徑變化、繼發(fā)腫瘤最大直徑變化，胸腹水變化等。見(jiàn)表1。

表1 30例患者接受新輔助化療前后指標(biāo)對(duì)比

注：BMI為體質(zhì)指數(shù)；KPS評(píng)分為卡氏評(píng)分；NACT為新輔助化療；下表同

2.3 中間型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及術(shù)后情況 新輔助完成3個(gè)療程后14 d內(nèi)由婦瘤?？漆t(yī)師行中間型卵巢惡性腫瘤減滅術(shù)，手術(shù)后共有21例(73.3%)完成滿意減瘤，手術(shù)時(shí)間(177.2±57.5)min(范圍：96～276 min)，共發(fā)生2例腸切除，1例行脾臟切除，1例行部分肝臟切除。中位出血量600 mL(275 mL，1 200 mL)，3人進(jìn)行輸血治療，術(shù)后住院時(shí)間(9.0±2.4)d(范圍：4～13 d)，術(shù)后住院并發(fā)癥共計(jì)3例，其中2例切口愈合不良予以二次縫合，1例腸梗阻予以胃腸減壓、補(bǔ)液支持治療后好轉(zhuǎn)。

2.4 診療情況 隨訪患者中共計(jì)7例因復(fù)發(fā)有意愿進(jìn)行二次減瘤術(shù)，術(shù)中減瘤均滿意，≥60歲者6例，<60歲者1例，兩組接受二次減瘤術(shù)占比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.025)。

2.5 患者生存結(jié)局分析 中位隨訪時(shí)間為36個(gè)月(16個(gè)月，72個(gè)月)?？偵嫫?OS)：7例術(shù)后總生存期(42.3±13.6)個(gè)月(范圍：33～72個(gè)月)，其余21例總生存期為(22.1±5.3)個(gè)月，總生存期為30.8個(gè)月(95%CI：28.7～32.9)；兩組生存資料比較(Logrank檢驗(yàn))差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

平均無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為14.9個(gè)月(95%CI：13.7～17.1)。

2.6 影響預(yù)后因素分析 采用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)分析各影響因素水平間的差異。結(jié)果：(1)新輔助化療后CA125水平及減瘤滿意度影響患者無(wú)進(jìn)展生存期；(2)年齡、FIGO分期及減瘤滿意度影響患者總生存期；在減瘤滿意度中，R0、R1、R2組組間差異分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

3 討論

3.1 新輔助化療的療效 卵巢惡性腫瘤主要的轉(zhuǎn)移方式是通過(guò)腹腔內(nèi)播散性轉(zhuǎn)移，這意味著完成滿意減瘤術(shù)時(shí)需要切除相應(yīng)部位的腫瘤侵犯的部分甚至全部器官，包括腸管、肝臟、脾臟、大網(wǎng)膜、部分膈肌等，手術(shù)范圍廣，創(chuàng)傷較大。本研究納入的患者入院后完善體格檢查、身體狀態(tài)評(píng)分、實(shí)驗(yàn)室檢查，通過(guò)完成三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)療程的新輔助化療，可以觀察到患者的KPS評(píng)分、血紅蛋白含量、血清白蛋白含量等指標(biāo)較之前有明顯回升，這表明患者較前對(duì)較大范圍的手術(shù)有更好的耐受力，同樣在術(shù)后更快地恢復(fù)意味著能及時(shí)的接受序貫性的術(shù)后輔助治療，規(guī)范治療有助于延長(zhǎng)患者生存期[4]。同時(shí)，新輔助化療能在一定程度上減小原發(fā)腫瘤直徑，但是對(duì)于轉(zhuǎn)移腫瘤直徑的影響較小，這可能與原發(fā)腫瘤所在位置有相應(yīng)的血管通路以便靜脈化療藥物更好的到達(dá)病灶發(fā)揮作用，但繼發(fā)病灶多為卵巢惡性腫瘤細(xì)胞播散轉(zhuǎn)移所致，化療藥物經(jīng)靜脈能到達(dá)轉(zhuǎn)移灶的劑量較小。相較于此，腹腔內(nèi)熱灌注化療能夠提高轉(zhuǎn)移灶周?chē)熕幬锏臐舛群徒佑|面積，效果優(yōu)于靜脈化療[5]。

3.2 新輔助化療與減瘤 來(lái)自美國(guó)和歐洲的多中心聯(lián)合研究表明[6-7]，晚期卵巢癌患者在接受新輔助化療后能夠縮減手術(shù)范圍，減少腫瘤侵及的臟器數(shù)目，從而減小手術(shù)范圍。本研究通過(guò)納入腹腔鏡評(píng)分評(píng)估患者術(shù)前術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移范圍大小，其中可見(jiàn)在接受化療后平均腹腔鏡評(píng)分均較化療前有所減低，代表著需要切除的受累器官明顯減少，手術(shù)難度降低能夠準(zhǔn)許更多醫(yī)療機(jī)構(gòu)讓患者接受新輔助化療來(lái)完成較晚期的卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)；術(shù)前化療能機(jī)化并松解病灶減小出血量，術(shù)中創(chuàng)傷小，術(shù)后恢復(fù)快，并發(fā)癥少，保證患者一定程度的生活質(zhì)量。Taskin[8]的研究中新輔助化療組滿意減瘤率達(dá)80.6%，高于初次腫瘤減滅術(shù)的41.2%，本研究中患者滿意減瘤率為73.3%，結(jié)果相似，對(duì)比術(shù)中出血量、住院時(shí)間等均有所改善。關(guān)于評(píng)估晚期卵巢癌是否應(yīng)采用新輔助化療以達(dá)到滿意減瘤目的的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)眾說(shuō)紛紜，而評(píng)估方法有血清CA125水平、影像學(xué)評(píng)估或者腹腔鏡探查等[9-10]。本研究采用2006年Fagotti提出的腹腔鏡評(píng)分作為評(píng)判晚期卵巢癌能否初次滿意減瘤的標(biāo)準(zhǔn)，納入的20例患者中手術(shù)達(dá)成滿意減瘤者共計(jì)17例，滿意減瘤率為85%，效果良好。

表2 30例患者預(yù)后生存分析

注：R0為無(wú)肉眼殘余病灶；R1為單個(gè)肉眼殘余病灶大于≤1 cm；R2為單個(gè)肉眼殘余病灶大于1 cm；P1值為無(wú)進(jìn)展生存期比較結(jié)果，P2值為總生存期比較

3.3 新輔助化療與預(yù)后 惡性腫瘤治療的最終目的是延長(zhǎng)患者生存期，提高患者生存質(zhì)量。本研究納入30例晚期卵巢癌接受新輔助化療+中間型減瘤術(shù)患者平均無(wú)進(jìn)展生存期為14.9個(gè)月(95%CI：13.7～17.1)，平均總生存期為30.8個(gè)月(95%CI：27.7～32.9)，對(duì)比國(guó)外相關(guān)結(jié)果無(wú)明顯差異[11-12]。故在此認(rèn)為新輔助化療聯(lián)合中間型腫瘤減滅術(shù)尚不能改善患者預(yù)后。單因素分析中，IV期患者預(yù)后較差，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶手術(shù)很難清除，術(shù)后復(fù)發(fā)所帶來(lái)的并發(fā)癥更容易導(dǎo)致患者死亡；減瘤滿意程度也始終作為手術(shù)醫(yī)生的終極目標(biāo)，本研究中同時(shí)影響患者的無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期。在接受新輔助化療后患者腹腔鏡評(píng)分減低，減瘤滿意程度有所升高，且根據(jù)不同的減瘤滿意程度，R0所取得的患者無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期明顯高于R1組、R2組，故在能力范圍內(nèi)無(wú)肉眼殘余病灶應(yīng)是手術(shù)最理想的狀態(tài)；而腹腔內(nèi)腫瘤殘余易成為術(shù)后復(fù)發(fā)的起點(diǎn)[13]，預(yù)后不佳。年輕患者的身體素質(zhì)能夠耐受更多并發(fā)癥，恢復(fù)更快，能夠更好的規(guī)范化行術(shù)后輔助治療，日后復(fù)發(fā)耐受再次手術(shù)可能性大[14]，從而延長(zhǎng)患者生存期，本研究中同樣證實(shí)。接受新輔助化療后CA125水平和減瘤滿意度是影響患者無(wú)進(jìn)展生存期的因素，近年來(lái)關(guān)于CA125預(yù)測(cè)患者預(yù)后的相關(guān)研究逐漸增多，而新輔助化療后CA125高往往提示患者化療不敏感，預(yù)后不佳，主要機(jī)制在于新輔助化療應(yīng)用于腫瘤負(fù)荷較重的患者時(shí)，腫瘤體積大，在化療藥物的環(huán)境下突變生成耐藥細(xì)胞的可能性大[15]，篩選出耐藥細(xì)胞容易在短時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)。

本研究通過(guò)納入30名標(biāo)準(zhǔn)完成新輔助化療+中間型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的病例行回顧性研究，結(jié)果表明新輔助化療可以顯著改善患者行為能力、營(yíng)養(yǎng)情況，顯著減少腹水量、胸水情況，縮小腫瘤侵犯范圍，減少手術(shù)創(chuàng)傷，術(shù)后并發(fā)癥少，有助于提高患者術(shù)后生活質(zhì)量。但新輔助化療不能改善晚期卵巢癌預(yù)后，所以在篩選采用新輔助化療后行減瘤術(shù)的治療方式的晚期卵巢癌患者應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，腹腔鏡評(píng)分是可取的篩選方式。但新輔助化療同時(shí)為身體基礎(chǔ)情況較差、不能耐受手術(shù)的晚期卵巢癌患者提供了手術(shù)機(jī)會(huì)，這應(yīng)是晚期卵巢癌接受新輔助化療的重要意義所在。