孫盼盼，張 寧，劉艷霞

0 引言

熱毒寧注射液屬國(guó)家二類新藥，具有清熱、疏風(fēng)、解毒功效，用于外感風(fēng)熱所致感冒、上呼吸道感染和急性支氣管炎等疾病。2014年該藥被列為登革熱治療用藥，更加確定其解熱抗病毒的臨床地位[1]。隨著臨床廣泛應(yīng)用，藥品不良反應(yīng)(Adverse drug reaction，ADR)報(bào)道也隨之增加。文獻(xiàn)計(jì)量分析是用于研究和計(jì)量文獻(xiàn)信息的一套方法，可為研究人員提供系統(tǒng)指導(dǎo)[2-3]。本文通過該方法對(duì)熱毒寧ADR進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 數(shù)據(jù)庫(kù)選擇萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)和PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)。中文數(shù)據(jù)庫(kù)以“熱毒寧”、“熱毒寧注射液”、“不良反應(yīng)”、“過敏反應(yīng)”等為關(guān)鍵詞，外文數(shù)據(jù)庫(kù)以“Reduning”、“Reduning injection”、“Adverse reaction”、“Naphylaxis”為關(guān)鍵詞。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2018年4月。

1.2 文獻(xiàn)計(jì)量分析內(nèi)容 應(yīng)用EndNoteX7軟件，對(duì)全部文獻(xiàn)進(jìn)行去重復(fù)處理，再經(jīng)由雙人閱讀方法排除綜述、同一文獻(xiàn)重復(fù)報(bào)道和內(nèi)容描述不清等文獻(xiàn)，以文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的方法提取相關(guān)數(shù)據(jù)。記錄患者的信息如性別、年齡、過敏史，用法用量，不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間及臨床表現(xiàn)，聯(lián)合用藥情況，轉(zhuǎn)歸等數(shù)據(jù)，利用Excel 2003 軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索情況 共計(jì)檢索文獻(xiàn)377篇，其中萬方數(shù)據(jù)庫(kù)75篇、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)155篇、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)143篇和PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)4篇。經(jīng)處理最后共納入39篇文獻(xiàn)(全部為中文文獻(xiàn)，4篇外文文獻(xiàn)分別屬于藥效學(xué)研究、血清免疫毒理學(xué)分析、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、過敏成分分析，且其中3篇為中文雜志英文翻譯版，與本研究?jī)?nèi)容相關(guān)性差，故排除)，共計(jì)2 188例患者。

2.2 患者的信息(性別、年齡、過敏史) 2 188例患者中，除未描述性別病例92例，納入統(tǒng)計(jì)2 096例，男1 218例(58.11%)，女878例(41.89%)，男∶女=1.39∶1；除未詳細(xì)描述年齡病例1 239例，納入統(tǒng)計(jì)949例，年齡為1個(gè)月[4-5]～86歲[6]，熱毒寧致ADR多發(fā)生在18歲以下患者，共計(jì)859例(90.52%)。共有10篇文獻(xiàn)記錄患者過敏史情況，共計(jì)有41例，其中有明確過敏史23例，明確無過敏史18例，其余為未提及。

2.3 用法用量 所有病例均采用說明書記載劑量1次/d，靜脈滴注給藥方式。其中，700例詳細(xì)說明給藥劑量，一般為說明書規(guī)定用量，但說明書中未規(guī)定3歲以下嬰幼兒用量，根據(jù)本研究發(fā)現(xiàn)，3歲以下嬰幼兒每日給予2、4、5、6、8、10 ml[7-10]不同的劑量都有 ADR發(fā)生的文獻(xiàn)報(bào)道。181例文獻(xiàn)記錄表述為按照年齡和體重等因素調(diào)整劑量。1 307例未提及給藥劑量問題。

2.4 ADR發(fā)生時(shí)間 除未詳細(xì)說明ADR發(fā)生時(shí)間病例824例，納入統(tǒng)計(jì)1 364例，其中ADR的發(fā)生時(shí)間最長(zhǎng)為7 d[7,11]，最短為2 min[10,12]。見表1。

表1 ADR發(fā)生時(shí)間情況

2.5 ADR臨床表現(xiàn) 除未詳細(xì)描述ADR臨床表現(xiàn)病例65例[7,11,13]，納入統(tǒng)計(jì)2 123例，以皮膚及其附件損害發(fā)生率最高(59.17%)，其次為消化系統(tǒng)(11.75%)。見表2。

2.6 轉(zhuǎn)歸 ADR發(fā)生后一般采取停藥或停藥聯(lián)合抗過敏處理。共有14篇文獻(xiàn)(872例)詳細(xì)說明轉(zhuǎn)歸情況，其中痊愈466例(53.44%)，好轉(zhuǎn)405例(46.44%)，未好轉(zhuǎn)1例(0.11%)，未出現(xiàn)死亡病例。其余文獻(xiàn)未記錄轉(zhuǎn)歸情況。

3 討論

3.1 ADR與性別、年齡、過敏史關(guān)系 本研究結(jié)果顯示，熱毒寧注射液所致ADR與性別和年齡有一定的相關(guān)性，男性較女性更容易發(fā)生，但比例差別不大。ADR主要集中在18歲以下患者，分析原因主要是未成年人機(jī)體尚未發(fā)育完全，代謝能力等方面異于成人，易導(dǎo)致藥物蓄積，增加了ADR發(fā)生率，這類人群在臨床使用熱毒寧時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。本次統(tǒng)計(jì)由于記錄過敏史情況的文獻(xiàn)例數(shù)有限，所以，對(duì)ADR與過敏史的關(guān)系尚待研究，僅以41例患者為樣本來看，患者是否存在藥物過敏史均有可能發(fā)生熱毒寧ADR。

表2 ADR臨床表現(xiàn)

3.2 ADR與用法用量關(guān)系 針對(duì)3歲以下嬰幼兒的用法用量，目前尚缺乏依據(jù)，安全性有待進(jìn)一步研究。依據(jù)本次研究結(jié)果，3歲以下嬰幼兒應(yīng)盡量避免使用。

3.3 ADR發(fā)生時(shí)間 熱毒寧注射液所致ADR可分為遲發(fā)型和速發(fā)型[42]，以30 min內(nèi)發(fā)生率最高。臨床使用時(shí)，應(yīng)尤其關(guān)注用藥30 min內(nèi)的情況，做到能及時(shí)應(yīng)對(duì)ADR，減少對(duì)患者的損害。對(duì)于遲發(fā)型ADR，本研究中最長(zhǎng)為7 d，所以更應(yīng)加深對(duì)熱毒寧注射液所致ADR的認(rèn)識(shí)，才能在遲發(fā)型ADR發(fā)生時(shí)準(zhǔn)確判斷識(shí)別，采取適當(dāng)處理辦法，降低損害。

3.4 ADR臨床表現(xiàn)與原因分析 熱毒寧注射液所致ADR主要累及皮膚及其附件損害，表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹、紅斑疹、斑丘疹等。這主要是由于組方中金銀花含有綠原酸成分，后者是一種半抗原，具有致敏性，通常與蛋白質(zhì)結(jié)合形成復(fù)合物導(dǎo)致過敏[8]。熱毒寧注射液中的吐溫-80等輔料成分，也可引起過敏反應(yīng)，故其本身性質(zhì)決定了過敏反應(yīng)發(fā)生率高，累及系統(tǒng)多樣化。藥品生產(chǎn)廠家應(yīng)對(duì)制劑工藝做進(jìn)一步調(diào)整，精制提純，減少致敏物質(zhì)，可以有效降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

3.5 ADR與聯(lián)合用藥的關(guān)系 熱毒寧注射液說明書中明確規(guī)定，需要用輸液沖管后才能使用第2種藥物。提示臨床規(guī)范操作細(xì)節(jié)，可以有效降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，本研究運(yùn)用文獻(xiàn)計(jì)量分析方法，系統(tǒng)分析了熱毒寧注射液所致ADR的特點(diǎn)和一般規(guī)律。在臨床使用過程中，應(yīng)首先對(duì)ADR臨床表現(xiàn)有全面的認(rèn)識(shí)，重點(diǎn)關(guān)注18歲以下患者，盡量避免3歲以下嬰幼兒使用，密切監(jiān)護(hù)用藥30 min內(nèi) ADR情況，不忽視遲發(fā)型ADR，規(guī)范聯(lián)合用藥行為，注意沖管等操作細(xì)節(jié)，最大限度保障患者的用藥安全。本研究可以為臨床合理使用熱毒寧注射液提供科學(xué)參考。