杜華平　包穎石　邱卓胤　吳燕華　翟國杰　佘正明　徐元

【摘要】目的分析腦卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）發(fā)生的危險因素及他汀類藥物的使用對PSD的影響。方法收集175例急性腦梗死患者1個月后資料，按照美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版（DSM-IV）診斷標準評估患者是否患有PSD，并采用漢密爾頓抑郁量表17項（hamilton depression rating scale，HAMD）將PSD患者分為輕度（8～16分）及中重度（>16分）。結果PSD的發(fā)生率為24.00%，男性占40.48%，59.52%的患者為輕度抑郁，40.48%的患者為中-重度抑郁。經Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)性別、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）評分、C反應蛋白（c-reactive protein，CRP）和使用他汀類藥物是PSD發(fā)生的獨立影響因素（OR=1.70、1.11.1.03、0.82，P<0.05）。結論腦卒中后早期PSD發(fā)生率較高，發(fā)病前使用他汀類藥物可減少PSD的發(fā)生。

【關鍵詞】他汀類藥物;急性腦梗死;腦卒中后抑郁;影響因素

中圖分類號：R743

文獻標識碼：A

文章編號：1009-816X（2019）06-0558-03

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.06.024

腦卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦卒中后常見的神經精神疾病，臨床表現(xiàn)為情緒低落、睡眠障礙、興趣減退等。研究報道PSD發(fā)生率可高達33%，嚴重影響患者的生活質量，同時還影響患者的肢體活動及其他神經功能康復【1】。目前PSD的影響因素及機制尚無定論，有研究顯示炎癥反應參與PSD的發(fā)生發(fā)展，被認為是PSD發(fā)生的機制之一【2】。他汀類藥物在心腦血管疾病中廣泛使用，除了降脂穩(wěn)定斑塊作用，他汀還具有顯著的抗炎作用，參與多種生理病理過程。關于他汀類藥物與抑郁之間的關系目前存在爭議。本文觀察PSD的危險因素，同時分析腦卒中發(fā)病前使用他汀類藥物和PSD的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2015年9月至2016年8月在我院住院的急性腦梗死患者175例，42例（24.00%）患者在發(fā)病1月內診斷為PSD，其中男17例（40.48%），.根據(jù)漢密爾頓抑郁量表17項（hamilton depression rating scale，HAMD）評分，42例PSD患者中25例（59.52%）患者為輕度抑郁，17例（40.48%）患者為中重度抑郁。133例患者為不伴有腦卒中后抑郁患者（NPSD）。納入標準：（1）年齡40～85歲;（2）1周內首次發(fā)作且明確診斷為急性缺血性腦卒中;（3）所有患者均符合中華醫(yī)學會神經病學分會和中華醫(yī)學會神經病學分會腦血管病學組制定的診斷標準【3】;（4）入院后均接受頭顱磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）或電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）檢查明確梗死部位;（5）能配合完成神經心理學檢查。排除標準：（1）病情嚴重或伴有意識障礙、失語、失用、聽力障礙等其他不能完成神經心理學檢查的患者;（2）既往有焦慮、抑郁等精神疾病史;（3）既往有癲癇等其他神經系統(tǒng)疾病的患者;（4）有嚴重心肺肝腎等疾病;（5）腦小血管病患者;（6）可能合并有其他影響認知功能疾病如阿爾茲海默病、帕金森病、腦積水、癲癇、甲狀腺功能減退等;（7）未能完成隨訪者。本研究經本院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2方法：收集患者年齡、性別、住院時間、教育程度、血管危險因素、既往病史、梗死部位、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institute health strokescale，NIHSS）評分、簡易智能狀態(tài)檢查量表（mini-men-tal state examination，MMSE）評分、既往使用抗血小板及他汀類藥物（使用時間>3月）等臨床資料。由同一位接受過專業(yè)神經心理評估量表培訓的資深神經內科主治醫(yī)師對納入研究的患者進行MMSE和.HAMD評定，評定時間為患者起病后1個月。抑郁的診斷參照美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版（DSM-IV）診斷標準【4】。根據(jù)HAMD評分評估抑郁的嚴重程度，總分<8分為正常，8分～16分為輕度抑郁，>16分為中-重度抑郁。

1.3 統(tǒng)計學處理：采用SPSS19.0版軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用（x±s）表示，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)比較采用t檢驗，不服從正態(tài)分布用中位數(shù)（四分位間距表達，采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用率表示，進行卡方檢驗。多因素分析采用多元Logistic回歸分析法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 NPSD組與PSD組一般資料單因素分析：與NPSD組比較，PSD組男性比例低、住院時間長、C反應蛋白（c-reactive protein in，CRP）高、前循環(huán)卒中比例高、入院NIHSS評分高、他汀類藥物和抗血小板聚集藥物使用比例低、MMSE評分低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而年齡、文化程度、高血壓病、糖尿病、血脂等相關實驗室檢查結果差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組患者缺血性腦卒中病灶部位的比較：PSD組和NPSD組額葉、顳葉、基底節(jié)腦卒中的發(fā)生率兩組間差異有統(tǒng)計學意義，見表2。

2.3 PSD患者影響因素的Logistic多元回歸分析：以是否發(fā)生PSD為因變量，對單因素分析有統(tǒng)計學意義的自變量進行Logistic逐步回歸分析，結果顯示性別、NIHSS評分、CRP和使用他汀類藥物是PSD發(fā)生的獨立影響因素，見表3。

2.4 他汀類藥物的使用與PSD嚴重程度的關系：根據(jù)HAMD評分將PSD患者分為輕度組和中重度組，輕度組中使用他汀藥物有5例（20.00%），中-重度組中使用他汀藥物有3例（17.65%），兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.71）。根據(jù)是否使用他汀類藥物將PSD患者分為使用組及未使用組，兩組患者HAMD評分分別為（12.47±4.17）分和（15.76+3.72）分，兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.03）。

3 討論

關于PSD的發(fā)生率各項研究報道存在一定差異，一項系統(tǒng)回顧顯示了PSD的發(fā)生率約為33%1。本文結果顯示腦卒中后1個月PSD的發(fā)生率為24.00%。潘大津等【5】對136例初發(fā)腦卒中的患者進行隨訪，結果顯示PSD的發(fā)生率為35%。不同研究差異較大的原因可能和PSD的診斷標準和評估時間不同相關。Yuan等【6】進行的一項針對中國人群的多中心、前瞻性研究，該研究納入了2306例首次腦卒中患者并進行了1年的隨訪研究，其中1713例患者完成了隨訪，481例（28.07%）患者診斷為PSD，與我們的研究結果類似。

一項meta分析顯示他汀類藥物使全因抑郁的風險降低32%，對于PSD，他汀類藥物有同樣的作用【7，8】。本研究顯示，既往使用他汀類藥物的患者，PSD發(fā)生率較未使用他汀類藥物者低，多因素Logistic回歸分析顯示他汀類藥物使用是PSD的獨立影響因素，能夠降低PSD的發(fā)生。另外，有研究對腦卒中患者進行一年的隨訪，發(fā)現(xiàn)使用他汀類藥物的患者PSD發(fā)生率是未服用他汀類藥物患者的1.59倍【9】。但是該研究中，作者未對其他可能影響PSD發(fā)生的危險因素進行校正，另外，該研究并沒有排除伴有認知功能障礙的患者，而認知功能障礙可能會影響抑郁的診斷。

到目前為止，PSD的發(fā)生機制尚未明確，認為是多種因素包括生物、行為、遺傳及社會心理學共同作用的結果【10】。炎癥因子參與了PSD的發(fā)生發(fā)展得到了多項研究的證實。他汀類藥物是3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A，HMG-CoA）還原酶抑制劑，主要作用是降低血清膽固.醇，然而，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)他汀發(fā)揮多項生物學作用與其降脂作用無關。有研究顯示他汀具有抗炎作用，能降低巨噬細胞產生腫瘤壞死因子及白細胞介素-1β【11】。而腫瘤壞死因子、白細胞介素-1β會降低5-羥色胺的產生促進抑郁的發(fā)生【12】。有研究觀察抗炎治療對抑郁的影響，結果顯示抗炎治療在短期內能夠降低PSD的發(fā)生，后期發(fā)生PSD的比例升高，作者認為炎癥反應在腦卒中后的不同階段對機體產生不同的影響【13】。動物實驗發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀能夠調節(jié)5-羥色胺發(fā)揮抗抑郁作用【14】。Yang等【15】研究發(fā)現(xiàn)CRP水平與PSD存在相關性，同樣表明炎癥反應可能參與了PSD的發(fā)生。本文結果顯示CRP水平是PSD的獨立危險因素，與既往結果類似。

Kim等8研究顯示他汀類藥物能降低嚴重PSD的發(fā)生風險。而我們的研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物的使用與PSD的嚴重程度無明顯相關性?？赡芎碗S訪時間和樣本量不同有關。

現(xiàn)有的研究多是觀察腦卒中后給予他汀類藥物對PSD的影響。我們的研究觀察卒中發(fā)病前使用他汀類藥物對PSD的影響，這與既往研究有所不同。我們的研究存在以下不足：（1）本文未收集患者的經濟生活環(huán)境、家庭情況，這些情況可能影響PSD的發(fā)生;（2）有研究顯示中國人群顱內動脈粥樣硬化的.發(fā)生率較高，而顱內動脈粥樣硬化是PSD發(fā)生的獨立危險因素，本文未評估患者血管情況;（3）卒中后3～4個月是PSD患病率的高峰，而本文隨訪時間為1個月，需繼續(xù)對患者進行隨訪研究;（4）使用他汀的人.數(shù)較少，難以準確代表整體水平，后續(xù)研究需擴大樣本量。

參考文獻

【1】Hackett ML，Yapa C，Parag V，et al. Frequency of depression afterstroke：a systematic review of observational studies【J】. Stroke，2005，36（6）：1330-1340.

【2】Pascoe MC，Crewther SC，Carey LM，et al. Infammation and depression：why poststroke depression may be the norm and not the exception【J】. Int JStroke，2011，6（2）：128-135.

【3】中華醫(yī)學會神經病學分會，中華醫(yī)學會神經病學分會腦血管病學組.中國腦血管疾病分類2015【J】.中華神經科雜志，2017，50（3）：168-171.

【4】王少石，周新雨，朱春燕.卒中后抑郁臨床實踐的中國專家共識【J】.中國卒中雜志，2016，11（8）：685-693.

【5】潘大津，邱偉文，江瑞來，等.腦卒中后抑郁癥的發(fā)生率及相關因素的研究【J】.心腦血管病防治，2004，4（3）：5-7.

【6】Yuan HW，Wang CX，Zhang N，et al. Poststroke depression and risk ofrecurrent stroke at 1 year in a Chinese cohort study【J】. PloS One，2012，7（10 ）：e46906.

【7】Parsaik AK，Singh B，Murad MH，et al. Statins use and risk of depression：a systematic review and meta-analysid【J】. J Affect Disord，2014，160（63）：62-67.

【8】Kim JM，Stewart R，Kang HJ，et al. A prospective study of statin use andpoststroke depression【J】. J Clin Psychopharmacol ，2014，34（1 ）：72-79.

【9】Kang JH，Kao LT，Lin HC，et al. Statin use increases the risk of depressive disorder in stroke patients：a population-based study【J】. J NeurolScei，2015，348（1-2）：89-93.

【10】Esparrago LG，Castilla-Guerra L，F(xiàn)erandez MM，et al. Post-stroke de-pression：an updated【J】. Neurologia，2015，30（1 ）：23-31.

【11】Xu Y，DuH，Li J，et al. Statins upregulate cystathionine γ-lyase tran-scription and H2S generation via activating Akt signaling in macrophage【J】. Pharmacol Res，2014，87（9）：18-25.

【12】Splelta G，Bossiu P，Ciaramella A，et al. The etiology of poststroke de-pression：a review of the literature and a new hypothesis involving inflam-matory cytokines【J】. Mol Psychiatry ，2006，11（11 ）：984-991.

【13】Wium-Andersen IK，Wium-Andersen MK，Jorgensen MB，et al. Anti-in-flammatory treatment and risk for depression after first-time stroke in a co-hort of 147 487 Danish patients【J】. J Psychiatry Neurosci，2017，42（5 ）：320-330.

【14】Ludka FK，Constantino LC，Kuminek G，et al. Atorvastatin evokes aserotonergic system-dependent antidepressant-like effect in mice【J】. Phar-macol Biochem Behav ，2014，122：253-260.

【15】Yang RR，Lu BC，LiT，et al. The relationship between high-sensitivityC-reactive protein at admission and post stroke depression：a 6-month fol-low-up study【J】. Int J Geriatr Psychiatry ，2016，31（3 ）：231-239.

（收稿日期：2019-1-8）