譚 婭 胡 波 冷倩倩 宋宏寧 郭瑞強(qiáng)

心肌毒性是蒽環(huán)類化療藥物(anthracycline chemotherapy)最為常見毒性不良反應(yīng)[1，2]。該藥物可影響心肌細(xì)胞能量代謝，損傷心肌細(xì)胞，引起心肌收縮及舒張功能降低。有研究表明，使用蒽環(huán)類藥物患者的左心室舒張功能往往在收縮功能損傷之前就已經(jīng)下降[3]。近年來對于蒽環(huán)類藥物致心肌毒性研究較多，研究主要側(cè)重于左心室心肌收縮功能研究，對舒張功能未做相關(guān)闡述[4，5]。本研究應(yīng)用二維斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù)(two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI)獲取使用蒽環(huán)類化療藥物的乳腺癌患者左心室縱向舒張期應(yīng)變參數(shù)，探討縱向應(yīng)變參數(shù)在患者左心室舒張功能評估中的應(yīng)用價值。

資料與方法

1.研究對象:選取筆者醫(yī)院外科手術(shù)治療后首次診斷乳腺癌的女性患者36例，平均年齡52.3±9.6歲，均接受蒽環(huán)類藥物表柔比星化療，21天為1個周期，分別在化療前(T0)、在化療第2周期(T2，平均用藥劑量340.6±37.4mg)，在化療第4周期(T4，平均用藥劑量630.2±51.6mg)采集超聲心動圖。入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)詢問病史、體格檢查、心電圖、超聲心動圖等證實(shí)無高血壓、糖尿病、冠心病、瓣膜病、先天性心臟病、心肌病、心律失常等心血管疾病。

2.儀器及圖像采集：采用GE VIVID E9彩色多普勒超聲成像儀，配有EchoPac工作站及分析軟件，M5S探頭，頻率(1.7～3.3)MHz，可將動態(tài)圖像及時運(yùn)用VIVID E9采集后傳送到工作站進(jìn)行脫機(jī)分析。所有患者在T0周期、化療T2周期、化療T4周期后接受超聲心動圖檢查，囑受檢者左側(cè)臥位，平靜呼吸，連接同步心電圖。

3.方法及參數(shù):臨床參數(shù)：收集患者一般臨床資料，包括：年齡、心率、收縮壓、舒張壓、體表面積(body surface area，BSA，BSA=0.0073×身高+0.0127×體重-0.2106)。常規(guī)超聲參數(shù)：獲取舒張期末期左心室內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd)、舒張末期室間隔厚度(interventricular septum diameter，IVSD)、舒張末期左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall diameter，LVPWD)，計(jì)算左心室質(zhì)量(left ventricular mass，LVM)，LVM(g)=0.8×[1.04×(LVEDd+IVSD+LVPWD)3-LVEDd3]+0.6；獲取左心房舒張期容積(left ventricular volume，LAV)，并運(yùn)用體表面積(BSA)進(jìn)行標(biāo)化，計(jì)算左心房容積指數(shù)(left ventricular volume index，LAVI，LAVI=LAV/BSA)；用脈沖多普勒獲取二尖瓣口舒張期血流頻譜E、A；simpson法測量左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

4.多普勒參數(shù)：進(jìn)入組織多普勒模式，在心尖四腔切面將脈沖多普勒取樣線分別置于二尖瓣瓣環(huán)間隔位點(diǎn)和側(cè)壁位點(diǎn)，分別獲取間隔位點(diǎn)瓣環(huán)運(yùn)動速度e1、a1、側(cè)壁位點(diǎn)瓣環(huán)運(yùn)動速度e2、a2，計(jì)算平均e、平均a及平均E/e。應(yīng)變參數(shù)：獲取心尖四腔心、兩腔心、三腔心切面3～5個心動周期清晰圖像，拷貝到Echo PAC工作站，應(yīng)用Q-analysis分析軟件進(jìn)行圖像分析，獲取收縮期縱向峰值應(yīng)變(GLS)、收縮期縱向峰值應(yīng)變率(LSRs)、舒張?jiān)缙诤屯砥趹?yīng)變應(yīng)變率(LSRe、LSRa)，并計(jì)算LSRe/LSRa、E/LSRe(圖1)。

5.重復(fù)性分析:由兩名有經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師分別對隨機(jī)選取的10例患者進(jìn)行心臟檢查，獲取相關(guān)切面并存取清晰圖像，在不知道對方測量結(jié)果的情況下及受檢者化療情況下，各自測量相關(guān)指標(biāo)兩次，然后對不同檢查者間測量的數(shù)據(jù)及同一檢查者測量的兩次數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行重復(fù)性分析。

結(jié) 果

1.各組臨床資料及常規(guī)超聲參數(shù)比較:化療前與T2周期化療后比較，心率、收縮壓、舒張壓、IVSD、LVM、LAV、LAVI、LVEF差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；化療前與T4周期化療后比較，BMA、心率、收縮壓、舒張壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，IVSd、LVM、LAV、LAVI、LVEF差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.各組TDI參數(shù)及應(yīng)變、應(yīng)變率參數(shù)比較：(1)收縮功能參數(shù)：與化療前比較，T2周期及T4周期化療后，GLS及LSRs均顯著減低，其中GLS及LSRs在T4周期化療后減低更為顯著。(2)舒張功能參數(shù)：TDI參數(shù)：化療前與T2周期化療后比較，e1、a1、e2、平均a、平均e、平均E/e差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；化療前與T4周期化療后比較，平均a差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而e1、e2、平均e、平均E/e差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(3)應(yīng)變率參數(shù)：化療前與T2周期化療后比較，LSRa及LSRe/LSRa差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而LSRe、E/LSRe差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；化療前與T4周期化療后比較，LSRe、LSRa、LSRe/LSRa及E/LSRe差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2、圖2)。

圖1 應(yīng)變率運(yùn)動曲線中，白色點(diǎn)狀運(yùn)動曲線表示室壁運(yùn)動的整體應(yīng)變率

3.相關(guān)性分析:蒽環(huán)類化療藥物與E/LVDSR呈正相關(guān)(r=0.58，P=0.000,圖3)。

4.E/LVDSR預(yù)測患者蒽環(huán)類藥物化療后收縮功能降低的ROC曲線：根據(jù)ESC于2016年公布的化療藥物心肌毒性指南，LVEF降低了10%或者低于50%，提示化療藥物引起了心肌收縮功能減低，其中在第4周期化療結(jié)束后，有7例患者發(fā)生心肌毒性，另29例患者未滿足心肌毒性的標(biāo)準(zhǔn)，ROC曲線顯示，第2周期的E/LVDSR預(yù)測患者化療后收縮功能降低曲線下面積為71.0%，以Youden指數(shù)最大時獲取敏感度和特異性的截斷值，當(dāng)E/LVDSR≥92.4cm時，預(yù)測蒽環(huán)類藥物化療后收縮功能減低的敏感度和特異性分別為66.7%、72.5%(圖4) 。

表1 乳腺癌患者在蒽環(huán)類藥物化療前后的臨床基本資料及常規(guī)超聲指標(biāo)比較

表2 乳腺癌患者在蒽環(huán)類藥物化療前后的組織多普勒及縱向應(yīng)變參數(shù)指標(biāo)比較

圖2 化療前與T4周期治療后比較

圖3 相關(guān)性分析

圖4 ROC曲線

5.重復(fù)性分析:隨機(jī)選取10例患者，由同一觀察者及不同觀察者再次測量E/LVDSR。由兩位醫(yī)生分析得出的E/LVDSR組內(nèi)和組間變異分別為2.4%和3.3%，證實(shí)重復(fù)性好。

討 論

蒽環(huán)類化療藥物的心肌毒性是影響使用該類藥物患者生存和預(yù)后的重要因素之一。臨床研究表明，低劑量(250mg/m2)的蒽環(huán)類藥物就能引起心臟器質(zhì)性損害，呈進(jìn)行性加重，并且晚期心肌毒性不可逆轉(zhuǎn)[6,7]。該藥物可引起彌漫性心肌細(xì)胞壞死、心肌纖維局灶性溶解、纖維化等，這些病理性改變與心室舒張功能息息相關(guān)[8]。而左心室舒張功能不全前期臨床癥狀不明顯，尤其是對LVEF正常的舒張功能損傷容易被臨床醫(yī)生及患者忽視，因此容易因診斷不及時而延誤治療。所以早期定量評估使用蒽環(huán)類化療藥物患者心室的舒張功能對診斷、治療以及預(yù)后判斷有積極的意義[9]。

臨床上常通過TDI技術(shù)評估蒽環(huán)類化療藥物患者心室早期舒張功能，但該技術(shù)有角度依賴性，易受心室容量負(fù)荷的影響。2D-STI技術(shù)是近些年發(fā)展起來的測量心肌形變的新技術(shù)，可逐幀追蹤記錄心肌固定斑點(diǎn)信號，克服了TDI技術(shù)的角度依賴性，以更直觀精確地反映心肌真實(shí)的運(yùn)動情況[10]。本研究應(yīng)用2D-STI技術(shù)獲取使用蒽環(huán)類藥物患者在不同化療周期的左心室縱向舒張期應(yīng)變參數(shù)，旨在探討患者左心室心肌舒張期運(yùn)動特點(diǎn)，尋找能評估早期心肌舒張功能最有效的指標(biāo)。

使用蒽環(huán)類藥物的患者存在心肌舒張功能受損，主要機(jī)制表現(xiàn)在對心肌松弛性和順應(yīng)性的損害，左心室心肌舒張是一個主動耗能的過程，蒽環(huán)類藥物可引起心肌能量供應(yīng)障礙，從而引起心肌松弛功能受累，同時因心肌損傷帶來的心肌重構(gòu)也會影響心肌的順應(yīng)性[8]。在本研究中，與化療前比較，患者IVSd、LVM、LAVI在T2周期化療后未見明顯化，而在T4周期化療后出現(xiàn)明顯增加，提示患者在T4周期化療時左心室已出現(xiàn)病理性心肌重構(gòu)。同時，本研究發(fā)現(xiàn)，較化療前比較，T2周期化療后，盡管患者的LVEF未見明顯變化，但是患者的GLS及LSRs均明顯降低，提示蒽環(huán)類藥物化療患者心肌在出現(xiàn)明顯的病理性心肌重構(gòu)前已經(jīng)損傷，這一研究也與以前研究結(jié)果相一致[11，12]。因此，2D-STI技術(shù)能夠通過應(yīng)變值發(fā)現(xiàn)常規(guī)超聲尚不能識別的蒽環(huán)類藥物致左心室心肌損傷。

臨床研究證實(shí)心肌舒張期應(yīng)變率與左心室松弛的時間常數(shù)相關(guān)[12]。用應(yīng)變成像的方法分析左心室舒張功能時認(rèn)為：在應(yīng)變率曲線上，LSRe反映早期左心室主動充盈過程；LSRa反映左心房收縮引起左心室被動充盈過程[9]。本研究運(yùn)用2D-STI技術(shù)獲取評價左心室舒張期應(yīng)變參數(shù)，研究結(jié)果顯示，較化療前相比，T2周期化療后和T4周期化療后患者LSRe均明顯降低，患者的LSRa僅在T4周期化療后出現(xiàn)明顯減低，表明LSRe降低可以反應(yīng)蒽環(huán)類化療藥物致左心室心肌出現(xiàn)病理性重構(gòu)之前的早期舒張功能的損傷。

左心室舒張功能障礙引起的主要生理變化是左心室充盈壓增高。臨床研究中常應(yīng)用到TDI技術(shù)聯(lián)合二尖瓣口血流速度測量的E/e評估左心室的充盈壓，E/e與左心室僵硬度有很好的相關(guān)性[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，與化療前比較，患者在T2周期化療后E/e差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在T4周期化療后E/e出現(xiàn)差異，提示蒽環(huán)類化療藥物在T4化療周期時已經(jīng)引起左心室僵硬度增加；但是E/e在評估蒽環(huán)類化療藥物早期左心室舒張功能損傷不明顯，這一研究結(jié)果與Ommen等研究結(jié)果相一致[14]。已有研究表明，在LVEF≥50%心力衰竭患者中，二尖瓣前向血流流速速度與10倍舒張期應(yīng)變率比值(E/10DSr)較E/e更能反應(yīng)左心室A波前壓力(LV pre-A)，并且E/10DSr與LV pre-A具有顯著相關(guān)性(r=0.80，P=0.000)[15]。同時，有研究證實(shí)，二尖瓣E峰值結(jié)合左心室舒張期應(yīng)變率可評估心肌梗死及心房顫動患者左心室充盈壓及預(yù)測臨床結(jié)局[16,17]。本研究將二尖瓣前向血流流速速度E值與左心室早期舒張期應(yīng)變率(LSRe)結(jié)合起來發(fā)現(xiàn)，較化療前比較，患者E/LSRe在T2周期及在T4周期化療后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示E/LSRe能夠反應(yīng)使用蒽環(huán)類藥物后患者左心室早期舒張功能損傷。本研究發(fā)現(xiàn)E/LSRe與藥物劑量呈正相關(guān)(r=0.58，P=0.000)，隨著藥物劑量累計(jì)增加，心肌損傷越來越重。此外，本研究通過繪制ROC曲線表明E/LSRe對蒽環(huán)類化療藥物致心肌收縮功能損傷有預(yù)測價值，當(dāng)E/LSRe≥92.4cm時，預(yù)測蒽環(huán)類藥物化療后收縮功能減低的敏感度和特異性分別為66.7%、72.5%。

綜上所述，低劑量的蒽環(huán)類化療藥物可致乳腺癌患者左心室早期舒張功能減低，尤其是對于LVEF≥50%的蒽環(huán)類藥物使用患者，檢測左心室舒張功能是超聲心動圖的一個重點(diǎn)。2D-STI獲取的舒張?jiān)缙趹?yīng)變參數(shù)能夠早期檢測蒽環(huán)類化療藥物的心肌毒性作用，并且可以預(yù)測心肌收縮功能的損傷，為臨床早期發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類化療藥物引起的心肌損傷提供一種新的診斷方法，有助于臨床對使用蒽環(huán)類藥物患者進(jìn)行早期心肌保護(hù)措施。

本研究的局限性在于搜集的患者因手術(shù)或者化療的影響，采集心臟圖像不清晰。此外，沒有獲取足夠數(shù)量患者及長期隨訪患者，對遠(yuǎn)期舒張功能反應(yīng)較差。