肺癌患者血清CYFRA21-1、HE4水平與臨床病理學(xué)特征的關(guān)系

朱國璽，栗四方，杜利敏

(焦作煤業(yè)（集團(tuán)）有限責(zé)任公司中央醫(yī)院心胸外科，河南 焦作 454000)

肺癌是我國目前發(fā)病率和致死率最高的惡性腫瘤。據(jù)全國衛(wèi)生部腫瘤防治研究辦公室統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)顯示，肺癌的發(fā)病率和致死率仍然呈上升趨勢。近年來，隨著肺癌診療技術(shù)的發(fā)展，各期肺癌總體5年生存率達(dá)到了15%，說明肺癌高發(fā)病率和預(yù)后差的現(xiàn)在并未得到根本性改變。肺癌目前的診斷手段主要依靠組織、細(xì)胞學(xué)檢查，根據(jù)患者的實(shí)際情況，采用不同的手段采集肺癌標(biāo)本，進(jìn)行病理檢測[1]。臨床較為常見的標(biāo)本獲得途徑有：痰脫落細(xì)胞、胸穿抽液、胸膜活檢針、經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)、經(jīng)皮肺活檢術(shù)、電視胸腔鏡活檢術(shù)、剖胸探查術(shù)等方法，但病理檢測受到多種因素如標(biāo)本采集質(zhì)量、檢驗(yàn)者的經(jīng)驗(yàn)及技術(shù)水平、患者的配合、病灶位置的影響，其檢測重復(fù)性相對較差，需要反復(fù)多次檢驗(yàn)方能得到可靠的結(jié)果[2]。腫瘤標(biāo)志物是腫瘤細(xì)胞在生長、代謝過程中產(chǎn)生的一種或者幾種正常情況下沒有或者很低的特異性物質(zhì)，或者因?yàn)槟[瘤細(xì)胞入侵正常細(xì)胞而產(chǎn)生的遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出正常水平的正常細(xì)胞組分。腫瘤標(biāo)志物廣泛存在于細(xì)胞、組織、血液或體液中，通過檢測腫瘤標(biāo)志物可對肺癌高?；颊哌M(jìn)行篩查，具有無創(chuàng)、快捷的特點(diǎn)。 細(xì)胞角蛋白 21-1（CYFRA21-1）、HE4是近年來在肺癌早期篩查中研究較多的腫瘤標(biāo)志物[3，4]。臨床已經(jīng)明確其與肺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。肺癌的預(yù)后與多種因素有關(guān)，明確肺癌的組織病理類型、分期、分化程度對治療方案的選擇、預(yù)后預(yù)測具有重要的臨床意義。但目前臨床對于血清CYFRA21-1、人附睪蛋白4(HE4)水平與肺癌患者病理學(xué)特征間的定量關(guān)系目前研究較少。基于此，本組資料對經(jīng)病理確診的158例肺癌患者的血清CYFRA21-1、HE4水平進(jìn)行研究，探討其與臨床病理學(xué)特征的關(guān)系，以期為臨床肺癌患者的診斷和治療提供參考?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年3月-2016年3月我院收治的102例肺癌患者作為研究對象，其中肺癌患者中鱗癌33例、腺癌30例、大細(xì)胞癌11例、腺鱗癌22例和小細(xì)胞肺癌6例。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴均為初診肺癌患者；⑵符合《臨床診療指南-外科學(xué)分冊》、《NCCN肺癌臨床實(shí)踐指南》中對肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)并明確了組織病理類型；⑶無其它合并惡性腫瘤；⑷無心、肺、腎、血液系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)疾?。虎苫颊呒凹覍倭私鈪⒓哟舜窝芯壳闆r，愿意配合研究過程中的各項(xiàng)取樣檢驗(yàn)工作，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者；⑵未簽署知情同意書者。選擇同期收治的呼吸系統(tǒng)良性病變患者105例和健康體檢的健康受試者100例作為對照組。受試者均簽署知情同意書。三組受試者年齡、性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 三組患者臨床基線資料比較

1.2 方法 三組受試者入組后均抽取空腹靜脈血，采用雙抗體一步夾心法酶聯(lián)免疫吸附法，商購人附睪分泌蛋白試劑盒和人CYFRA21-1試劑盒檢測血清HE4、CYFRA21-1水平，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作步驟，分別進(jìn)行加樣、溫育、洗滌、顯色、酶標(biāo)儀檢測吸光度值，與標(biāo)準(zhǔn)品對照計(jì)算血清中的待測物水平。人CYFRA21-1試劑盒購自上海哈靈生物科技有限公司，人附睪分泌蛋白試劑盒美國TSZ公司。

1.3 觀察指標(biāo) 比較三組患者血清CYFRA21-1、HE4水平的差異。按照不同性別、年齡、病理類型、不同臨床分期、不同浸潤程度、不同分化程度對肺炎患者進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)血清CYFRA21-1、HE4水平，比較不同臨床病例特征的患者間兩指標(biāo)的差異。采用spearman相關(guān)性系數(shù)法分析肺癌患者血清CYFRA21-1、HE4水平與患者性別、年齡、病理類型、不同臨床分期、不同浸潤程度、不同分化程度間的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 對文中所得數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件處理，多組計(jì)量資料行方差分析，兩組計(jì)量資料行獨(dú)立t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料行卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者血清CYFRA21-1、HE4水平比較肺癌患者血清CYFRA21-1、HE4水平均明顯高于良性病變組和健康對照組（P＜0.05）。肺部良性病變組患者血清HE4明顯高于健康對照組 （P＜0.05），見表2。

2.2 血清CYFRA21-1、HE4水平與肺癌患者不同病理學(xué)特征的不同水平比較 Ⅵ期肺癌患者血清CYFRA21-1、HE4水平明顯高于Ⅲ期，Ⅲ期高于Ⅱ期，Ⅱ期高于Ⅰ期，不同分期比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）；T4 和 T3 浸潤程度患者血清CYFRA21-1、HE4水平明顯高于T1和T2浸潤程度患者（P＜0.05）；分化程度越低，血清 CYFRA21-1、HE4 水平越高（P＜0.05）。 見表 3、表 4。

表3 血清CYFRA21-1與肺癌患者不同病理學(xué)特征的不同水平比較

表4 血清HE4水平與肺癌患者不同病理學(xué)特征的不同水平比較

2.2 血清CYFRA21-1、HE4水平與臨床病理學(xué)特征的相關(guān)性 血清CYFRA21-1、HE4水平與浸潤程度、分化程度間的相關(guān)性系數(shù)均＞0.5，其余臨床病理學(xué)特征相關(guān)系數(shù)＜0.5。見表5。

表5 血清CYFRA21-1、HE4水平與臨床病理學(xué)特征的spearman相關(guān)系數(shù)

3 討論

肺癌是惡性腫瘤中發(fā)病率、致死率最高的類型。受到生活習(xí)慣如吸煙、飲食營養(yǎng)、大氣和環(huán)境污染、職業(yè)暴露、遺傳因素、免疫狀況、激素與內(nèi)分泌等多種因素的影響，使得肺癌成為發(fā)病原因非常復(fù)雜的惡性腫瘤[5，6]。雖然經(jīng)過多年的臨床研究，但其五年生存期仍然徘徊在15%左右，沒有根本性的突破。因此在醫(yī)療、藥品領(lǐng)域，圍繞肺癌的診斷、治療相關(guān)的醫(yī)藥技術(shù)及產(chǎn)品研究非常熱門[7，8]。肺癌的診斷、治療效果觀察及預(yù)后預(yù)測依賴于對患者實(shí)施病理檢查后作出相應(yīng)的判斷，但病理檢查的創(chuàng)傷及取樣的代表性均影響了檢查結(jié)果對真實(shí)狀況的體現(xiàn)價(jià)值。近年來，腫瘤標(biāo)志物在惡性腫瘤的診斷、治療療效觀察及預(yù)后預(yù)測方面取得了一定的進(jìn)展[9，10]。影像學(xué)技術(shù)目前對于肺癌的診斷也取得了較好的進(jìn)展。但影像學(xué)技術(shù)檢測的基礎(chǔ)是腫瘤已經(jīng)發(fā)展到組織學(xué)層面，即腫瘤分期已經(jīng)相對為中晚期了，腫瘤細(xì)胞在發(fā)生、分化的早期階段，在相關(guān)器官組織中的表現(xiàn)尚不明顯，難以被影像學(xué)手段探查到。因此，基于細(xì)胞分子學(xué)基礎(chǔ)的標(biāo)志物，尤其是臨床發(fā)現(xiàn)部分惡性腫瘤特異性較強(qiáng)的腫瘤標(biāo)志物，成為臨床早期診斷惡性腫瘤的發(fā)展方向。肺癌腫瘤標(biāo)志物經(jīng)過多年的探索，目前在臨床應(yīng)用較為廣泛的有六種，細(xì)胞角蛋白21-1片段（CYFRA21-1）、肺鱗癌的鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC-Ag）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、組織多肽抗原等[11，12]。細(xì)胞角蛋白21-1片段是肺癌、食管癌等上皮起源腫瘤細(xì)胞的漿胞中，當(dāng)細(xì)胞被破壞時(shí)，CYFRA21-1釋放到血液中，呈現(xiàn)高濃度而被作為肺癌的腫瘤標(biāo)志物之一[13]。HE4是存在于呼吸道上皮細(xì)胞和附睪細(xì)胞中的一種酸性蛋白，有研究指出，HE4在肺癌患者血清中的濃度遠(yuǎn)高于正常機(jī)體水平。部分文獻(xiàn)顯示，HE4表達(dá)與肺癌患者預(yù)后不良呈正相關(guān)，可作為肺癌患者診斷和預(yù)后的評價(jià)指標(biāo)之一。

肺癌患者病理學(xué)特征是臨床治療方案選擇、預(yù)后預(yù)測的基礎(chǔ)。明確肺癌的臨床病理學(xué)特征，對于患者具有重要價(jià)值。但病理學(xué)特征相關(guān)數(shù)據(jù)的獲取，往往需要通過組織病理學(xué)檢查[14]，如前言所述，病理學(xué)檢查存在的諸多問題，影響了疾病診斷、療效觀察及預(yù)后預(yù)測的準(zhǔn)確性，無法為臨床治療提供準(zhǔn)確指導(dǎo)[15]。血清腫瘤標(biāo)志物檢查具有取樣簡單、無創(chuàng)、重現(xiàn)性好等諸多優(yōu)勢，研究其與臨床病理學(xué)特征間的關(guān)系，為指導(dǎo)臨床治療提供新的思路。

本組結(jié)果顯示，肺癌患者血清CYFRA21-1、HE4水平與臨床分期、分化程度、浸潤程度相關(guān)性高，說明血清CYFRA21-1、HE4是可作為定量反應(yīng)肺癌患者臨床病理學(xué)特征的指標(biāo)，具有進(jìn)一步完善研究的臨床價(jià)值。

綜上所述，肺癌患者血清CYFRA21-1、HE4水平與病理學(xué)特征具有高度的相關(guān)性，具有進(jìn)一步拓展研究深度，分析其與病理診斷間的符合性，為肺癌患者的無創(chuàng)診斷方法提供新思路。