付榮，余謹(jǐn)，余琴，畢昊

(武漢血液中心檢驗(yàn)科，湖北 武漢 430030)

HHV-8（human herpes virus 8），又稱卡波西氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒，以裂解期和潛伏期兩種形式存在于B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞內(nèi)，干擾細(xì)胞增殖和凋亡，引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化和永生化繼而形成腫瘤，是高度致癌的DNA病毒[1]。它與艾滋相關(guān)腫瘤包括卡波西氏肉瘤（KS）、原發(fā)彌漫性淋巴瘤等的發(fā)生密切相關(guān)，西方國(guó)家近50%AIDS患者死亡因AIDS-KS，已成為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[2]，美國(guó)移植協(xié)會(huì)將HHV-8檢測(cè)做為實(shí)體器官移植前常備篩查項(xiàng)目[3]。我國(guó)HHV-8流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)尚不完整，采供血機(jī)構(gòu)至今未開(kāi)展HHV-8項(xiàng)目篩查。為了解我國(guó)普通人群中HHV-8感染情況，本研究用Meta分析[4，5]對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的普通人群中HHV-8陽(yáng)性率和性別差異年齡分布做出客觀的綜合分析，為臨床輸血及器官移植的術(shù)前檢測(cè)提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 已經(jīng)發(fā)表的HHV-8普通人群感染的文獻(xiàn)，要求發(fā)表的論文是實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、實(shí)驗(yàn)方法符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例對(duì)照研究。

1.2 資料來(lái)源 檢索中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)，用HHV-8、陽(yáng)性感染率等關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。

1.3 文獻(xiàn)納入、剔除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)評(píng)價(jià)過(guò)程主要是依據(jù)納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)，由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，不同意見(jiàn)則討論獲得一致。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①文章類型為流行病學(xué)橫斷面調(diào)查研究；②內(nèi)容涉及HHV-8感染率；③HHV-8陽(yáng)性診斷檢測(cè)方法符合國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)；④資料完整，至少要有一個(gè)對(duì)照[20]。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述文獻(xiàn)；②無(wú)對(duì)照組文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；④原始數(shù)據(jù)不完整，無(wú)法利用的文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

1.從文獻(xiàn)中提取信息，使用EXCEL建立數(shù)據(jù)庫(kù)。

2.數(shù)據(jù)分析前，采用Shapiro-Wilk W統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)對(duì)HHV-8陽(yáng)性率原始數(shù)據(jù)或原始數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)換值做正態(tài)檢驗(yàn)，根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果選擇接近正態(tài)分布的數(shù)據(jù)形式做Meta分析。

3.使用R3.1.1軟件中Meta程序包metaprop函數(shù)對(duì)單個(gè)率進(jìn)行定量的Meta分析。metaprop函數(shù)用于計(jì)算各個(gè)獨(dú)立研究的率及95%可信區(qū)間(CI)，并按照率的分布選擇合適的估計(jì)方法，得到合并的率及95%可信區(qū)間(CI)。

4.通過(guò)Homogeneity test(Q檢驗(yàn))進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)：若P≥0.10且I2≤50%說(shuō)明納入文獻(xiàn)間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；反之說(shuō)明文獻(xiàn)間具有異質(zhì)性，分析結(jié)果采用隨機(jī)效應(yīng)模型的數(shù)據(jù)。

5.發(fā)表偏倚：運(yùn)用funnel函數(shù)繪制漏斗圖，結(jié)合Eggers test檢驗(yàn)，根據(jù)圖形的不對(duì)稱程度初步判斷Meta分析中發(fā)表偏倚。漏斗圖對(duì)稱性較好，提示發(fā)表性偏倚較小。

根據(jù)上述方法，再對(duì)性別和年齡進(jìn)行分層Meta分析，分別得出陽(yáng)性合并感染率和發(fā)表偏倚評(píng)估[5]。

2 結(jié)果

2.1 檢索和評(píng)價(jià)結(jié)果 通過(guò)檢索知網(wǎng)維普期刊網(wǎng)獲得初篩文獻(xiàn)，全文閱讀并剔除不符合文獻(xiàn)，最終納入13篇中文文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析[6-18]，見(jiàn)表1、表2。

2.2 HHV-8普通人群中總感染率Meta分析 經(jīng)W統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)分析，選擇符合正態(tài)分布的原始率的對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)形式做Meta分析，對(duì)13篇文章進(jìn)行異質(zhì)性檢測(cè)，結(jié)果顯示各研究間具有明顯異質(zhì)性檢測(cè)（I2=97.3＞50%，P<0.1），選用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并感染率為9%[95%CI(7%，13%)]，見(jiàn)圖1。

2.3 不同性別的HHV-8感染率Meta分析 將含有性別統(tǒng)計(jì)的12篇文獻(xiàn)進(jìn)行性別Meta分層分析，得到的結(jié)果男性組合并感染率為9%[95%CI(6%，13%)]，女性組合并感染率為9%[95%CI(6%，13%)]，見(jiàn)圖 2。

2.4 不同年齡階段HHV-8感染率Meta分析 對(duì)文獻(xiàn)中涉及的各年齡階段進(jìn)行合并，最終得到3組不同年齡階段，為≤30歲，31-40歲，≥40歲。將不同年齡組分別按照隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行單個(gè)率Meta分析，其感染率分別為7%[95%CI(4%，13%)]，9%[95%CI(5%，15%)]，11%[95%CI(7%，18%)]，見(jiàn)圖3。

2.5 發(fā)表偏倚的評(píng)估 使用R3.1.1軟件繪制漏斗圖對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行檢測(cè)，可得到漏斗圖對(duì)稱性較差，提示本研究存在發(fā)表性偏倚，見(jiàn)圖4。

3 討論

Meta分析是對(duì)具有相同研究目的的多個(gè)相互獨(dú)立的研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)分析和概括，定量綜合評(píng)價(jià)研究結(jié)果的統(tǒng)計(jì)方法，以達(dá)到增大樣本量而提高統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)效能[19]。HHV-8感染后的高致癌性成為HIV死亡的重要原因[2]；接受HHV-8陽(yáng)性血液制品的輸血者其血清陽(yáng)轉(zhuǎn)的幾率顯著高于接受陰性的個(gè)體，也是HHV-8可經(jīng)血液傳播的有力證據(jù)[21]。

本研究通過(guò)率的Meta分析方法，對(duì)多個(gè)研究的同類率指標(biāo)做定量合并：納入的13篇文獻(xiàn)均來(lái)自中國(guó)自然人群，采用流行病學(xué)抽樣方法，納入的文獻(xiàn)總體質(zhì)量和證據(jù)強(qiáng)度屬于中等，實(shí)驗(yàn)方法符合診斷檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)合并和分層分析，得到中國(guó)普通人群中HHV-8陽(yáng)性率合并值為9%[95%CI（7%，13%）]，高于北美、歐洲和部分亞洲國(guó)家普通人群感染率0～3%[22]。性別分層分析男女合并陽(yáng)性率都為9%[95%CI(6%，13%)]，顯示性別差異對(duì)HHV-8陽(yáng)性率無(wú)影響。年齡分層分析顯示隨著年齡增加，合并陽(yáng)性率增高趨勢(shì)，分別為7%，9%，11%，可能和整體年齡水平的抵抗力下降和或年齡差異的生活習(xí)慣有關(guān)，這與文獻(xiàn)中所報(bào)道的HHV-8與種族、年齡有相關(guān)性是一致的[23，24]。

表1 納入Meta分析的HHV-8陽(yáng)性感染率文獻(xiàn)[6-18]

表2 HHV-8陽(yáng)性率的總體與分層分析

圖1 普通人群中HHV-8陽(yáng)性率的Meta分析

圖2 普通人群中男（左）女（右）性HHV-8陽(yáng)性率的Meta分析

圖3 由上到下分別為普通人群中≤30歲、31-40歲、≥40歲HHV-8陽(yáng)性率的Meta分析

本次研究所納入文獻(xiàn)的樣本量大小和地域不同，通過(guò)發(fā)表偏倚評(píng)估，發(fā)現(xiàn)新疆甘肅地區(qū)陽(yáng)性率較高，有明顯異質(zhì)性，分析造成這種差別較大的原因可能有：1.新疆甘肅當(dāng)?shù)孛褡宓赜蛐?、職業(yè)組成、生活飲食條件有關(guān)系[23，24]；2.文獻(xiàn)報(bào)道時(shí)間跨度之間較大，數(shù)據(jù)不夠完善；3.本次研究只納入已發(fā)表的文獻(xiàn)，未公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)尚未納入，可能存在一定的發(fā)表偏倚。

通過(guò)本研究希望為進(jìn)一步比較地區(qū)間的差異奠定基礎(chǔ)，為今后開(kāi)展相關(guān)輸血和器官移植術(shù)前檢測(cè)提供參考數(shù)據(jù)。HHV-8多為潛伏期感染而常常忽視，需要引起社會(huì)和醫(yī)療科研人員的重視，加大宣傳的力度和致病機(jī)制、防治措施的研究。

圖4 普通人群中HHV-8陽(yáng)性率的13篇文獻(xiàn)發(fā)表偏倚檢測(cè)