梁大偉，葉群麗

(雅安職業(yè)技術(shù)學(xué)院 藥學(xué)與檢驗學(xué)院，四川 雅安 625000)

咪唑烷酮衍生物是一類具有重要生物活性的雜環(huán)類化合物，在很多已上市藥物分子中含有此結(jié)構(gòu)，如抗菌藥呋喃妥因[1]、非甾體抗雄激素藥尼魯米特[2]與口服雄激素受體拮抗劑恩雜魯胺等[3]，新型的臨床研究分子中也大量存在咪唑烷酮活性片段，如作用于蛋白激酶C(PKC)靶點的天然抗腫瘤活性分子Axinohydantoin[4]、作用于周期蛋白依賴性激酶(CDK)靶點的抗腫瘤活性分子Spongiacidin A[5-6]與作用于糖原合成酶激酶-3(GSK-3)靶點的抗腫瘤活性分子Leucettamine B等[7](圖1)。因此，設(shè)計合成咪唑烷酮衍生物對研究新型藥物具有重要意義。

基于咪唑烷酮類衍生物具有多種生物活性，以其為核心母核，設(shè)計合成2-硫代咪唑-4-酮衍生物，以期獲得具有更優(yōu)藥理活性的化合物。以L-纈氨酸(1)與取代異氰酸苯酯(3a～3f)為主要原料，首先L-纈氨酸(1)與縮水甘油發(fā)生開環(huán)反應(yīng)得(2S)-2-((2,3-二羥基丙基)氨基)-3-甲基丁酸鈉(2)，進一步與取代異氰酸苯酯(3a～3f)成環(huán)反應(yīng)[8-10]，合成了6個 (5R)-1-(2,3-二羥基丙基)-5-異丙基-3-取代苯基-2-硫代-4-咪唑烷酮衍生物(4a～4f)(圖2)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR與 MS確證。

圖1 藥物分子結(jié)構(gòu)

圖2 合成路線

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

L-纈氨酸、取代異氰酸苯酯與縮水甘油，購于上海阿拉丁生化科技股份有限公司、薩恩化學(xué)技術(shù)(上海)有限公司與韶遠(yuǎn)科技(上海)有限公司，分析純；溶劑均為分析純，未經(jīng)過進一步處理，直接使用。

ARX-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)，瑞士Bruker公司)，6120 Quadruple型LC/MS(ESI源，美國Agilent公司)。

1.2 合成方法

1.2.1 (2S)-2-((2,3-二羥基丙基)氨基)-3-甲基丁酸鈉(2)的合成

將L-纈氨酸(1.17 g，10 mmol)(1)與NaOH(0.40 g，10 mmol)加入到8 mL的水中，全溶后稀釋至10 mL，加入縮水甘油(0.89 g，12 mmol)，升溫至60℃，攪拌反應(yīng)24 h，冷卻至室溫，得(2S)-2-(2,3-二羥基丙氨基)-3-甲基丁酸鈉(2)水溶液，無需進一步處理，直接用于下一步。

1.2.2 (5R)-1-(2,3-二羥基丙基)-5-異丙基-3-取代苯基-2-硫代-4-咪唑烷酮(4a～4f)的合成

將上述(2S)-2-(2,3-二羥基丙氨基)-3-甲基丁酸鈉(2)水溶液(10 mL)與30 mL的0.125 M KHCO3溶液混合，加入溶于20 mL的1,4-二氧六環(huán)的取代異氰酸苯酯(3a～3f)(5 mmol)溶液，升溫至45℃，攪拌反應(yīng)2 h，冷卻至室溫，加入15 mL水與10 mL的1 M HCl，乙酸乙酯萃取(3×10 mL)，合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水MgSO4干燥，減壓濃縮得黃色油狀物粗品，硅膠柱層析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶2)得無色粘稠油狀物(5R)-1-(2,3-二羥基丙基)-5-異丙基-3-取代苯基-2-硫代-4-咪唑烷酮衍生物(4a～4f)。

(5R)-1-(2,3-二羥基丙基)-5-異丙基-3-苯基-2-硫代-4-咪唑烷酮(4a):無色油狀物，收率為37%，ESI-MS (m/z):309.1 (M+H)+，1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ=7.33～7.21(m,2H,Ar-H),7.17～7.02 (m,2H,Ar-H),6.93～6.88 (m,1H,Ar-H),5.11 (d,1H,CH),4.37～3.76 (m,5H,CH2CHCH2),2.53～2.42 (m,1H,CH),1.11 (d,3H,CH3),0.97 (d,3H,CH3)。

(5R)-1-(2,3-二羥基丙基)-5-異丙基-3-(4-氯苯基)-2-硫代-4-咪唑烷酮(4b):無色油狀物，收率為48%，ESI-MS (m/z):343.1 (M+H)+，1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ=7.58～7.33 (m,2H,Ar-H),7.24～7.13 (m,2H,Ar-H),5.13 (d,1H,CH),4.39～3.81 (m,5H,CH2CHCH2),2.49～2.38 (m,1H,CH),1.08 (d,3H,CH3),0.95(d,3H,CH3)。

(5R)-1-(2,3-二羥基丙基)-5-異丙基-3-(4-氟苯基)-2-硫代-4-咪唑烷酮(4c):無色油狀物，收率為51%，ESI-MS (m/z):327.1 (M+H)+，1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ=7.49～7.35(m,2H,Ar-H),7.21～7.12(m,2H,Ar-H),5.07(d,1H,CH),4.33～3.77(m,5H,CH2CHCH2),2.44～2.36 (m,1H,CH),1.14(d,3H,CH3),1.01(d,3H,CH3)。

(5R)-1-(2,3-二羥基丙基)-5-異丙基-3-(4-甲基苯基)-2-硫代-4-咪唑烷酮(4d):無色油狀物，收率為33%，ESI-MS (m/z):323.1 (M+H)+，1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ=7.32～7.21(m,2H,Ar-H),7.13～7.02(m,2H,Ar-H),5.09 (d,1H,CH),4.23～3.63 (m,5H,CH2CHCH2),2.53～2.44(m,1H,CH),2.37(s,3H,CH3),1.07(d,3H,CH3),0.95(d,3H,CH3)。

(5R)-1-(2,3-二羥基丙基)-5-異丙基-3-(2,4-二氟苯基)-2-硫代-4-咪唑烷酮(4e):無色油狀物，收率為56%，ESI-MS (m/z):345.1(M+H)+，1H NMR (400 MHz,CDCl3):=7.41～7.11(m,3H,Ar-H),5.13(d,1H,CH),4.21～3.66(m,5H,CH2CHCH2),2.51～2.42(m,1H,CH),1.03(d,3H,CH3),0.92(d,3H,CH3)。

(5R)-1-(2,3-二羥基丙基)-5-異丙基-3-五氟苯基-2-硫代-4-咪唑烷酮(4f):無色油狀物，收率為61%，ESI-MS (m/z):399.1 (M+H)+，1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ=5.17(d,1H,CH),4.27～3.76(m,5H,CH2CHCH2),2.55～2.47(m,1H,CH),1.05(d,3H,CH3),0.96(d,3H,CH3)。

2 結(jié)果與討論

本文以L-纈氨酸與取代異氰酸苯酯為主要原料，構(gòu)建2-硫代-4-咪唑烷酮母核。根據(jù)關(guān)鍵第二步反應(yīng)的難易程度，重點考查不同取代基異氰酸苯酯及不同的堿對反應(yīng)收率的影響。

2.1 不同取代基異氰酸苯酯對反應(yīng)收率的影響

設(shè)計以苯環(huán)上無取代基及4-氯、4-氟、4-甲基、2,4-二氟與2,3,4,5,6-五氟取代異氰酸苯酯為底物，合成2-硫代-4-咪唑烷酮衍生物，同時考查不同取代基對收率的影響，見表1，當(dāng)取代基為供電子基團時，不利于收率，而取代基為吸電子基團時，有利于收率增加。

表1 不同取代基異氰酸苯酯對反應(yīng)收率的影響

2.2 堿的不同對收率的影響

以2,3,4,5,6-五氟異氰酸苯酯為底物，考查不同堿(三乙胺、吡啶、碳酸氫鉀與碳酸氫鈉)對成環(huán)反應(yīng)收率的影響，見表2，當(dāng)堿為碳酸氫鉀時，目標(biāo)產(chǎn)物2-硫代-4-咪唑烷酮衍生物收率最高。

表2 不同堿對反應(yīng)收率的影響

3 結(jié)論

以L-纈氨酸與6個取代異氰酸苯酯為主要原料，經(jīng)2步反應(yīng)，設(shè)計合成了6個新型的2-硫代-4-咪唑烷酮衍生物，不僅為合成該類化合物提供了方法學(xué)參考和借鑒，同時作為候選化合物可進行進一步的生物活性篩選研究。