石光 劉建華 祖曉麟 蔣偉

450003 鄭州，河南省胸科醫(yī)院胸痛急救中心體外循環(huán)科(石光、劉建華、蔣偉)；100029 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科(祖曉麟)

瓣膜性心臟病(valvular heart disease， VHD)為常見的結(jié)構(gòu)性心臟病，可引起心力衰竭、惡性心律失常等，預(yù)后不良。瓣膜置換可改善預(yù)后，但瓣膜置換行體外循環(huán)，可引起心、腎等臟器的缺血-再灌注損傷。研究發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理(remote ischemic pre-conditioning， RIPC)可減輕行瓣膜置換術(shù)[1]或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)[2]患者的體外循環(huán)導(dǎo)致的器官缺血-再灌注損傷，降低圍術(shù)期心肌酶水平[3]及急性腎損傷和腎替代治療率[1]，保護(hù)心臟和腎臟。然而，RIPC的療效仍有爭(zhēng)議。ERICCA、RIPHeart等研究未發(fā)現(xiàn)RIPC有降低心腎血管事件的臨床獲益[4-5]。我們前期研究發(fā)現(xiàn)，RIPC可降低瓣膜置換圍術(shù)期的心肌酶、肌酐、尿素氮等水平，對(duì)患者的心臟和腎臟均有一定保護(hù)作用[6]。但樣本量有限，且僅觀察圍術(shù)期預(yù)后，未隨訪中長(zhǎng)期效果。因此，我們開展本項(xiàng)研究，旨在探討RIPC對(duì)行體外循環(huán)的瓣膜置換術(shù)患者的心、腎功能及術(shù)后隨訪6個(gè)月的不良心腎事件的影響。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為前瞻性隊(duì)列研究。選擇2016年1月至2018年6月在河南省胸科醫(yī)院住院擬行瓣膜置換的113例VHD患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)瓣膜性心臟??；(2)年齡≥18歲；(3)美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)；(4)左心室射血分?jǐn)?shù)>40%。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)心肌梗死；(2)合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能不全；(3)慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、周圍血管?。?4)有VHD手術(shù)史。按照隨機(jī)數(shù)字表，將113例入選病例分為RIPC組(56例)和對(duì)照組(57例)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者和家屬均簽署知情同意書。

1.2 手術(shù)方法

所有患者依次靜脈注射0.03～0.05 mg/kg咪達(dá)唑侖、0.25～0.35 μg/kg舒芬太尼、0.08～0.1 mg/kg維庫溴銨和1～2 mg/kg丙泊酚，行機(jī)械通氣，血壓、心率等各項(xiàng)指標(biāo)穩(wěn)定后，應(yīng)用RIPC治療儀(深圳市華盈泰智能技術(shù)有限公司)，RIPC組患者行無創(chuàng)左下肢缺血預(yù)處理，將壓力阻斷帶系于左下肢，其下緣距膝關(guān)節(jié)3～4 cm，阻斷帶壓力保持在200 mmHg，持續(xù)5 min，之后氣囊放氣5 min，反復(fù)循環(huán)3次，共30 min。對(duì)照組僅給予壓力阻斷帶處理，不給予加壓。之后開胸游離大血管，進(jìn)行體外循環(huán)，然后阻斷升主動(dòng)脈進(jìn)行瓣膜置換術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于術(shù)后6 h、12 h、24 h和48 h，檢測(cè)兩組患者的心率、平均動(dòng)脈壓、心肌肌鈣蛋白I、血肌酐和尿素氮水平，并記錄手術(shù)時(shí)間、體外循環(huán)時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、ICU住院時(shí)間和總住院時(shí)間。隨訪6個(gè)月，記錄不良心腎事件，包括心力衰竭、心肌梗死、急性腎損傷、腎替代治療和病死率等。根據(jù)2012年KDIGO急性腎損傷的診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)，滿足以下3條診斷標(biāo)準(zhǔn)之一即可診斷急性腎損傷，包括(1)血肌酐水平在48 h內(nèi)上升≥26.5 μmol/L；(2)1周內(nèi)血肌酐水平升至基線水平的1.5倍；(3)尿量<0.5 ml·kg-1·h-1，且持續(xù)6 h以上。按照血肌酐水平和尿量分為1、2和3期急性腎損傷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組的基線資料比較

59例行二尖瓣置換術(shù)，54例行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)。兩組患者的年齡、男性比例、體質(zhì)指數(shù)、吸煙比例、高血脂、高血壓、心率、平均動(dòng)脈壓、血肌酐、尿素氮、肌鈣蛋白I和左心室射血分?jǐn)?shù)等均無明顯差異 (均為P>0.05 )，見表1。

表1 RIPC組和對(duì)照組患者的基線資料比較

2.2 兩組患者術(shù)后心功能和腎功能比較

與術(shù)前相比，兩組患者手術(shù)后的心率增快、血壓升高，血肌酐、尿素氮和肌鈣蛋白I水平升高(均為P<0.05)。但術(shù)后24 h，兩組患者的心率和血壓逐漸恢復(fù)至基線水平，兩組間的心率和血壓均無明顯差異(均為P>0.05)；而RIPC組的血肌酐[(112.5±27.6)μmol/L比(137.9±47.2)μmol/L]、尿素氮[(20.66±7.54)mmol/L比(23.35±6.57)mmol/L]和肌鈣蛋白I[(2.33±0.64)mmol/L比(3.01±0.79)mmol/L]水平明顯低于對(duì)照組(均為P<0.05)。

2.3 兩組患者住院期間資料比較

RIPC組患者的手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組[(251.8±45.7)min比(247.5±33.2)min，P=0.519]，而體外循環(huán)時(shí)間[(100.4±56.3)min比(107.8±52.7)min，P=0.519]、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間[(62.4±23.5)min比(65.7±22.8)min，P=0.519]、ICU住院時(shí)間[(21.4±7.1)h比(23.5±6.2)h，P=0.519]和總住院時(shí)間[(12.3±4.2)d比(13.9±5.3)d，P=0.519]均少于對(duì)照組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 兩組患者預(yù)后比較

平均隨訪(6.2±1.1)個(gè)月，11例(9.7%)患者失訪，RIPC組有4例，對(duì)照組有7例。隨訪中，共有25例(22.1%)患者出現(xiàn)心力衰竭，2例(1.8%)合并心肌梗死，4例(3.5%)死亡。35例(30.9%)出現(xiàn)急性腎損傷，其中多數(shù)在出院前均恢復(fù)正常，僅6例(5.3%)需腎臟替代治療。RIPC組的急性腎損傷發(fā)生率低于對(duì)照組(25.0%比36.8%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.172)。兩組的心腎不良事件發(fā)生率無明顯差異(50.0%比66.7%，P=0.072)，見表2。

表2 RIPC組和對(duì)照組患者的臨床結(jié)局比較[例(%)]

2.5 不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析

建立非條件logistic回歸模型，以心腎事件為應(yīng)變量，賦值1=有，0=否。以前述單因素分析中P<0.10的指標(biāo)/因素為自變量，共選擇了16個(gè)指標(biāo)。

采用后退法進(jìn)行自變量的選擇和剔除，設(shè)定α剔除=0.10，α入選=0.05?；貧w結(jié)果：共3個(gè)因素/變量被保留入回歸方程(P<0.05)，老年(≥60歲)、左室射血分?jǐn)?shù)低(<45%)和體外循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)(≥135 min)是發(fā)生心腎不良事件的危險(xiǎn)因素，見表3。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，RIPC可減輕體外循環(huán)患者的心、腎等臟器的缺血-再灌注損傷，部分降低不良心腎血管事件發(fā)生率。老年(≥60歲)、左心室射血分?jǐn)?shù)低(<45%)和體外循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)(≥135 min)是發(fā)生不良心腎事件的危險(xiǎn)因素。作為一種操作方便、效果良好的措施，RIPC可輔助用于VHD的治療。

RIPC能減輕體外循環(huán)下行心臟外科手術(shù)患者的心肌缺血-再灌注損傷。Murry等[7]發(fā)現(xiàn)，通過缺血預(yù)適應(yīng)，將一支冠狀動(dòng)脈短暫阻斷，再次恢復(fù)供血后心肌梗死面積明顯減小。在臨床中心絞痛和短暫腦缺血發(fā)作的患者均存在缺血預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象。由于四肢對(duì)缺血比較耐受，并且容易觀察缺血程度，操作簡(jiǎn)單方便，是行RIPC常用的部位。然而，ERICCA研究中并未發(fā)現(xiàn)RIPC可降低心臟手術(shù)患者術(shù)后72 h的肌鈣蛋白T的水平和不良心血管事件發(fā)生率(均為P>0.05)[4]。RIPHeart研究也發(fā)現(xiàn)相似的結(jié)論[5]。通過分析29項(xiàng)臨床研究的5 392例冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的患者，Benstoem等[8]發(fā)現(xiàn)RIPC能顯著降低術(shù)后48 h和72 h的血肌酐水平(均P<0.05)。我們的研究也發(fā)現(xiàn)，RIPC可明顯改善心臟外科手術(shù)患者的心肌缺血-再灌注損傷，起到心臟保護(hù)作用。

RIPC可減輕心臟外科術(shù)后腎損傷高危患者的急性腎損傷發(fā)生率。RenalRIPC研究共納入240例在體外循環(huán)下行外科心臟手術(shù)的高危腎損傷的患者(克利夫蘭臨床基金評(píng)分≥6分)，隨機(jī)分為RIPC組和對(duì)照組。RIPC組麻醉誘導(dǎo)后給予3輪無創(chuàng)上肢RIPC。隨訪30 d發(fā)現(xiàn)，RIPC可顯著降低術(shù)后72 h的急性腎損傷發(fā)生率(P=0.02)、腎替代治療率(P=0.01)和ICU住院時(shí)間(P=0.04)，但兩組的總住院時(shí)間、病死率、卒中發(fā)生率等均無明顯差異。隨訪90 d后，發(fā)現(xiàn)RIPC可顯著降低不良腎臟事件(P=0.03)[9]。Zhou等[10]也發(fā)現(xiàn)，RIPC能顯著降低高危開放性全主動(dòng)脈弓置換患者的術(shù)后急性腎損傷(P=0.028)，特別是降低中重度(Ⅱ～Ⅲ期)急性腎損傷(P=0.001)。本研究中，我們發(fā)現(xiàn)RIPC能顯著降低術(shù)后的血肌酐、尿素氮水平，但并不能降低術(shù)后6個(gè)月的急性腎損傷和腎替代治療率。然而，我們研究入選的并非高危、易從RIPC治療中獲益的患者。此外，一些研究發(fā)現(xiàn)高?；颊卟⑽磸腞IPC治療中獲益，且高危心臟手術(shù)的定義也存在爭(zhēng)議。在Remote IMPACT研究中，采用同樣的RIPC方法，納入高風(fēng)險(xiǎn)(EuroSCORE≥6分)的心臟外科手術(shù)患者258例，發(fā)現(xiàn)RIPC組和對(duì)照組的術(shù)后24 h內(nèi)血肌酐峰值水平無明顯差異，隨訪6個(gè)月兩組的急性腎損傷、卒中和死亡率等均無明顯差異[11]。近期的一項(xiàng)研究入選436例高危心臟外科手術(shù)患者，隨訪30 d發(fā)現(xiàn)RIPC和對(duì)照組的不良事件發(fā)生率也相似(P=0.73)[12]。通過對(duì)納入的28項(xiàng)臨床研究的6 851例患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)RIPC能輕度降低行心臟外科手術(shù)或血管手術(shù)患者的急性腎損傷的發(fā)生率[13]。RIPC對(duì)高危心臟手術(shù)患者的腎損傷療效仍需更多研究證實(shí)。

表3 不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析

老年、心功能差與患者的不良預(yù)后明顯相關(guān)。傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素包括年齡、高血壓、糖尿病、心功能差等。我們的研究結(jié)果同既往研究類似，也證實(shí)老年和左心室射血分?jǐn)?shù)低為不良預(yù)后危險(xiǎn)因素。此外，體外循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致缺血再灌注損傷重，也與不良預(yù)后相關(guān)。大量基礎(chǔ)研究證實(shí)，RIPC可通過減少過氧化反應(yīng)、炎癥細(xì)胞聚集，抗凋亡及激活鉀ATP通道、增加內(nèi)源性腺苷釋放等多種機(jī)制起到器官保護(hù)作用[14]。

本研究樣本量較小，臨床療效的觀察期短，且未評(píng)估RIPC對(duì)可能獲益的高危心臟手術(shù)患者的預(yù)后，故有局限性?？傊?，RIPC能保護(hù)體外循環(huán)下行瓣膜置換術(shù)患者的心臟和腎臟的功能。但是，對(duì)短期心腎事件發(fā)生無明顯影響。老年、左心室射血分?jǐn)?shù)低和體外循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)是發(fā)生不良心腎事件的危險(xiǎn)因素。

利益沖突：無