楊璐 吳永全

100029 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科三A病房

據(jù)不完全統(tǒng)計，全世界約有3 350萬心房顫動(房顫)患者，約占世界總?cè)丝诘?.5%[1]。房顫易誘發(fā)腦卒中，此類患者承受著更高的卒中相關(guān)死亡風(fēng)險[2]。在臨床工作中，房顫合并冠心病的患者屢見不鮮，在歐美國家其發(fā)生率約在18%～46.5%，其中至少5%～7%行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention， PCI)，同時冠心病患者的房顫發(fā)生率約為0.2%～5%[3]；在中國，房顫合并冠心病的患者約為32%，穩(wěn)定型冠心病合并房顫的患者約為19%[4]。房顫合并冠心病患者PCI術(shù)后的抗凝和抗血小板治療需同時進(jìn)行，但如何治療目前尚無定論。本文將就近年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)和指南做一回顧和綜述。

1 房顫的抗凝治療

1.1 抗凝藥物的藥代和藥效動力學(xué)分析

目前，維生素K拮抗劑是世界上應(yīng)用最為廣泛的口服抗凝藥，其代表藥物華法林，最常用于靜脈血栓栓塞的一級和二級預(yù)防，人工心臟瓣膜和房顫、心房撲動繼發(fā)的系統(tǒng)栓塞、卒中的預(yù)防等[5]。華法林的適用劑量有很大的個體差異，其治療窗相對窄，INR值必須控制在2.0～3.0，治療窗內(nèi)時間占總服藥時間的比例>70%的患者才有相對低的主要出血及血栓事件發(fā)生風(fēng)險[6]。華法林通過抑制維生素K依賴的抗凝因子Ⅱ、Ⅳ、Ⅸ、Ⅹ的合成來發(fā)揮抗凝作用，口服容易被吸收(4 h即可達(dá)到最高血藥濃度)，約99%與血漿蛋白結(jié)合，幾乎全部經(jīng)過人肝微粒體酶-細(xì)胞色素酶P450-2C9(CYP450-CYP2C9)立體選擇性代謝消除，有效平均半衰期約40 h[7]。多種處方藥及非處方藥、食物或草藥補(bǔ)充劑均可改變?nèi)A法林的藥代動力學(xué)(吸收、分布、代謝、消除)，從而影響其藥效動力學(xué)[8]。

由于華法林需要頻繁監(jiān)測PT-INR值及其藥代動力學(xué)的不穩(wěn)定性，新型口服抗凝藥物(new oral anticoagulation，NOAC)逐漸被研發(fā)并用于臨床。NOAC包括兩類：一類是直接凝血酶抑制劑，代表藥物如達(dá)比加群，通過抑制游離或與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶來發(fā)揮抗凝作用，不依賴任何CYP450同工酶代謝，大約80%通過腎臟被排除，極少與血漿蛋白相結(jié)合，其不足之處在于需要監(jiān)測腎功能來調(diào)整劑量，并且目前無特定的逆轉(zhuǎn)劑[9]；另一類是直接Ⅹa因子抑制劑，代表藥物如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班，與達(dá)比加群相似，口服后約2～4 h達(dá)到血藥濃度峰值，可提供快速治療性抗凝作用，它們通過CYP3A4/CYP3A5和CYP2J2進(jìn)行肝臟代謝，66%通過尿液消除，其中36%為未改變的藥物，其他為代謝物[10]，故可抑制或誘導(dǎo)CYP3A4的藥物均能影響其抗凝效果。

1.2 房顫的抗凝治療

口服抗凝治療(oral anticoagulation，OAC)適用于有中高級別栓塞風(fēng)險的非瓣膜性房顫患者，即CHA2DS2-VASc≥2的患者(CHA2DS2-VASc評分是一種用來評價房顫患者發(fā)生腦卒中風(fēng)險的臨床危險分層評估工具，評分高提示預(yù)后不佳[11])，主要用于降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險。

近幾十年來，OAC中維生素K拮抗劑的地位一直不可取代[12]，而日益興起的NOAC起到了變革作用。幾項(xiàng)Ⅲ期大規(guī)模臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)包括RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE、ENGAGE AF-TIMI 48等共收集了約70 000例房顫患者，對比幾種NOAC與華法林的抗凝效果及出血風(fēng)險[13-16]，均顯示NOAC的抗凝效果不亞于華法林，但出血風(fēng)險相對較低。而許多基于真實(shí)世界的回顧性研究亦證實(shí)，NOAC較華法林有更好的有效性和安全性[17-19]。大型回顧性隊(duì)列研究對比了臨床實(shí)踐中亞裔房顫患者應(yīng)用NOAC和華法林的有效性和安全性，通過分析2014—2015年服用NOAC和控制劑量華法林的高卒中風(fēng)險房顫患者的數(shù)據(jù)(11 611例)，對比了缺血性卒中、顱內(nèi)出血事件及全因死亡的發(fā)生率，結(jié)果顯示達(dá)比加群、利伐沙班及阿哌沙班3種NOAC藥物較華法林的缺血性卒中的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，但顱內(nèi)出血發(fā)生率更低，而全因死亡發(fā)生率僅在達(dá)比加群和阿哌沙班有所降低[20]。

綜上，NOAC的有效性和安全性并不劣于華法林，考慮到其更加簡單的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)特點(diǎn)，NOAC的臨床管理較華法林容易許多，其優(yōu)點(diǎn)包括服藥劑量固定、無須持續(xù)監(jiān)測抗凝指標(biāo)、起效迅速、與食物及其他藥物相互作用弱等。因此，NOAC逐漸成為替代維生素K拮抗劑類藥物的非瓣膜性房顫患者的最佳抗凝治療方案。

2 房顫合并冠心病患者支架置入術(shù)后的抗栓方案

房顫和冠心病形成血栓的機(jī)制完全不同，房顫患者的心房血流局限在一個狹窄空間，造成血液在局部形成湍流，高凝瘀滯而形成富含纖維蛋白成分的血栓；而冠心病主要由于冠狀動脈血管內(nèi)膜損傷、粥樣斑塊破裂激活血小板聚集，高速血流在冠狀動脈損傷局部形成富含血小板成分的血栓[21]，故房顫和冠心病的抗栓方案也存在顯著差異。OAC用于房顫患者可降低卒中及其他栓塞事件的發(fā)生風(fēng)險；雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)則適用于PCI支架置入術(shù)后抗血小板治療[22]。

對于房顫合并冠心病支架置入術(shù)后患者的抗栓方案，近年來有研究和指南提到了三聯(lián)抗栓治療(triple antithrombotic therapy，TT)，包括華法林和雙聯(lián)抗血小板藥，但這一治療方案大大增加了主要出血風(fēng)險[23]。一項(xiàng)前瞻性的多中心注冊研究[24]對比了585例房顫合并PCI術(shù)后患者應(yīng)用DAPT與TT的療效，157例(26.8%)患者的CHA2DS2-VASc=1，其中51.6%應(yīng)用TT方案；428例(73.2%)患者的CHA2DS2-VASc≥2，其中55.5%應(yīng)用TT方案。結(jié)果顯示，在CHA2DS2-VASc=1患者組，TT與DAPT方案有相似的血栓發(fā)生風(fēng)險(1.2% 比 1.3%，P=0.73)，但TT出血風(fēng)險大大增加(19.5% 比 6.9%，P=0.01)；在CHA2DS2-VASc≥2組，TT方案血栓風(fēng)險相對較低(相對低卒中發(fā)生率1.7% 比 5.3%，P=0.03；相對低系統(tǒng)栓塞發(fā)生率 1.7% 比 5.3%，P=0.01)，但出血風(fēng)險明顯增高(21.8% 比 15.6%，P=0.06)。總之，不同治療方案在兩個CHA2DS2-VAS亞組來看血栓風(fēng)險差異不大，但TT方案出血風(fēng)險均顯著升高。一項(xiàng)引入30 866例房顫合并急性冠狀動脈綜合征患者的薈萃分析[25]，評估了NOAC+阿司匹林治療(4 135例患者)和NOAC+DAPT治療(26 731例患者)之間的療效和安全性差異，結(jié)果顯示，NOAC+阿司匹林后，主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACEs)發(fā)生率下降30%，出血風(fēng)險增加了79%；NOAC+DAPT后，MACEs發(fā)生率下降13%，出血風(fēng)險增加了134%。2016年歐洲心臟病學(xué)會指南推薦，對于合并穩(wěn)定型冠心病未置入冠狀動脈支架的卒中高危房顫患者(即CHA2DS2-VASc評分≥2)，應(yīng)用單一口服抗凝藥；對于合并穩(wěn)定型冠心病置入支架的卒中高危房顫患者，推薦短期TT方案；對于合并ACS的卒中高危房顫患者，推薦短期TT方案，隨后雙聯(lián)治療一段時間(OAC聯(lián)合一種抗血小板藥)，TT方案持續(xù)時間需要考慮是否置入支架、支架的類型及根據(jù)患者自身情況權(quán)衡血栓及出血風(fēng)險的高低；對于置入金屬裸支架的患者，TT應(yīng)持續(xù)到PCI術(shù)后4周，對于置入藥物洗脫支架的患者，則應(yīng)適當(dāng)延長時間，持續(xù)3～6個月；對于NOAC的應(yīng)用，指南推薦最低有效劑量[12]。原則上來看，對于房顫合并冠心病患者支架置入術(shù)后的抗栓治療，宜盡量縮短雙聯(lián)或三聯(lián)治療時間。

WOEST研究[26]發(fā)現(xiàn)，OAC和氯吡格雷的雙聯(lián)治療對比TT有較低的出血風(fēng)險(19.4% 比 44.4%)及全因死亡率(19.4% 比 44.4%)，根據(jù)不同的出血評價標(biāo)準(zhǔn)對比來看：TIMI評分：主要出血風(fēng)險：3.2% 比 5.6%，小出血、輕微出血：14% 比 31.3%；GUSTO評分：嚴(yán)重或威脅生命的出血：1.4% 比 3.5%，中度或輕微出血：5.4% 比 12.3%；BARC評分：3級：6.5% 比 12.7%，2級：8.2% 比 20.8%，1級：6.5% 比 15.8%；輸血事件發(fā)生率：3.9% 比 9.5%，而心肌梗死、卒中、靶血管重建、支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率大致相同。PIONEER AF-PI研究[27-28]對比了利伐沙班大小劑量與華法林在房顫PCI支架置入術(shù)后患者的抗栓治療中的綜合療效，發(fā)現(xiàn)利伐沙班有較大的臨床獲益。一項(xiàng)多中心試驗(yàn)研究對比了TT、兩種不同劑量的達(dá)比加群分別合并一種P2Y12抑制劑的三種治療方案之間的出血風(fēng)險及相對療效，結(jié)果顯示，較之110 mg和150 mg達(dá)比加群組，TT組的主要出血風(fēng)險有所升高，但在療效及嚴(yán)重血栓不良事件發(fā)生率之間，三組并無顯著差異[29](表1)。

置入藥物洗脫支架的冠心病患者，其支架內(nèi)表面的再內(nèi)皮化緩慢，故相比裸支架需要更長時間的抗血小板治療。對于房顫合并PCI的患者而言，長期應(yīng)用OAC必須權(quán)衡支架內(nèi)血栓形成和出血風(fēng)險，由于藥物洗脫支架(DES)置入后需延長雙重抗血小板治療時間，因此患者應(yīng)避免置入DES。指南推薦，冠心病合并房顫患者行PCI術(shù)時使用金屬裸支架，除非病變過長、血管過細(xì)、合并糖尿病等情況時才應(yīng)用藥物洗脫支架，但目前缺乏相應(yīng)的隨機(jī)對照研究對比二者應(yīng)用相同抗栓方案的安全性和療效[30]。

綜上，過于積極的抗栓治療(如長時間的TT治療)會增加患者的出血風(fēng)險，而過于謹(jǐn)慎的抗栓治療(如OAC單藥或DAPT)會增加血栓風(fēng)險。對于房顫合并冠心病患者支架置入術(shù)后的抗栓治療，需要充分考慮置入支架的類型及患者自身情況，權(quán)衡血栓及出血風(fēng)險的高低，當(dāng)然OAC聯(lián)合一種抗血小板藥物的抗栓治療方案已被證實(shí)較為合理，其中NOAC較之華法林有更好的臨床療效。

3 小結(jié)

TT治療方案明顯增加了房顫合并PCI支架置入術(shù)后患者的出血風(fēng)險，而OAC單藥或DAPT尚不足以預(yù)防新發(fā)缺血、血栓栓塞風(fēng)險。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究提到OAC或NOAC聯(lián)合氯吡格雷將成為TT的替代治療方案，但其樣本量大多不足，不能支撐臨床決策及個人抗栓方案的制定。目前的指南推薦也大多基于專家共識而非臨床試驗(yàn)，缺乏有說服力的大數(shù)據(jù)，并且大部分?jǐn)?shù)據(jù)來源于西方，東亞人群特別是中國人群的抗栓治療策略尚缺乏大規(guī)模、高水平隨機(jī)對照研究證據(jù)支撐。在這種情況下，為房顫合并冠心病PCI支架置入術(shù)后的患者尋找最佳抗栓方案仍然任重道遠(yuǎn)，需要大規(guī)模、多中心、隨機(jī)、雙盲、隨訪時間更長的臨床試驗(yàn)研究來進(jìn)一步明確。另外，NOAC用于雙聯(lián)抗栓治療以及支架類型能否縮短TT用藥時間的前瞻性研究也有待進(jìn)一步開展。

表1 有關(guān)房顫合并冠心病患者PCI術(shù)后抗栓方案的研究

注：OAC：口服抗凝藥；DAPT：阿司匹林+氯吡格雷；INR：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；q.d：每日一次；b.i.d：每日兩次

利益沖突：無