馮 菁, 陳 波， 張?jiān)茤|

偏頭痛是臨床常見的一種神經(jīng)血管性疾病，呈一側(cè)或雙側(cè)疼痛，具有慢性反復(fù)發(fā)作、疼痛程度較重等特點(diǎn)，被世界衛(wèi)生組織列為世界第7大致殘性疾病，嚴(yán)重影響患者的生活及工作質(zhì)量，為社會(huì)和個(gè)人帶來沉重的負(fù)擔(dān)。神經(jīng)流行病學(xué)研究顯示[1]，全球偏頭痛患病率為11.6%；非洲為10.4%，亞洲為10.1%，歐洲為11.4%，北美為9.7%，中美洲和南美洲為16.4%。根據(jù)巴西頭痛流行病學(xué)研究表明，在非傳染性疾病中，偏頭痛位居第二，可能是巴西成年人中的殘疾程度較高的影響因素[2]。在美國偏頭痛流行與預(yù)防(AMPP)和慢性偏頭痛流行病學(xué)及預(yù)后(CAMEO)研究兩項(xiàng)研究中表明，慢性偏頭痛患者與間歇性偏頭痛患者的頭痛相關(guān)殘疾嚴(yán)重，且女性比男性更多地遭遇中度或嚴(yán)重殘疾[3]。偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確。有研究表明，右向左分流(right-to-left shunt，RLS)與偏頭痛密切相關(guān)，可能是引起偏頭痛發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一，但這一結(jié)論目前仍存在爭議[4]。目前，RLS的檢測方法主要有3種[5～8]：經(jīng)食管超聲造影、經(jīng)胸超聲造影和經(jīng)顱多普勒造影(contrast-enhanced transcranial Doppler，c-TCD)。經(jīng)食管超聲造影被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)方法，但其費(fèi)用昂貴、耗時(shí)和侵入性強(qiáng)，而限制了它的廣泛應(yīng)用。經(jīng)胸超聲造影和c-TCD是相互相成的方法。但c-TCD可能更敏感，具有較高的特異性、操作簡便、無創(chuàng)、耐受性良好、廉價(jià)等優(yōu)點(diǎn)。

本研究以中國人群為研究對象，通過應(yīng)用對比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒造影檢測偏頭痛患者和正常人的RLS陽性發(fā)生率、分流量大小，并分析RLS與偏頭痛的關(guān)系，為探討偏頭痛的病因、發(fā)病機(jī)制及臨床個(gè)體化治療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2011年9月-2012年1月在重慶市三峽中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院就診的偏頭痛患者。偏頭痛的診斷根據(jù)國際頭痛協(xié)會(huì)國際頭痛疾病分類第二版(The International Classification of Headache Disorders，ICHD-Ⅱ)診斷標(biāo)準(zhǔn)，共納入偏頭痛患者204例，用登記表記錄每位偏頭痛患者的癥狀。根據(jù)有無先兆偏頭痛，將偏頭痛患者分為先兆性偏頭痛組(migraine with Aura，MA)和無先兆偏頭痛組(migraine without aura,MOA)。對照組為122例按年齡性別匹配方法選擇本院工作人員和其他無偏頭痛病史的健康志愿者。入組患者均經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial Dopper，TCD)、頸部血管彩超、頭部CT或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)排除顳窗穿透不良、嚴(yán)重顱內(nèi)外血管狹窄、不能建立靜脈通路及嚴(yán)重心肺疾病患者不能配合Valsalva動(dòng)作者。本研究通過重慶市三峽中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。全部入組患者均簽署知情同意書。

1.2 對比增強(qiáng)多普勒超聲操作 所有入組患者行對比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲(Doppler box，DWL)?；颊呷⊙雠P位，18G套管針置于其(左側(cè))肘靜脈，用2 Hz探頭檢測右側(cè)大腦中動(dòng)脈。注射造影劑由9 ml生理鹽水+1 ml空氣+1滴患者肘靜脈血液組成，使用一個(gè)三通開關(guān)將兩支10 ml注射器與18G套管針連接，通過兩支注射器30次的抽吸將造影劑混勻產(chǎn)生穩(wěn)定的微泡(microbubble，MB)，5 s內(nèi)自肘靜脈推入[9,10]。第一次在患者平靜呼吸狀態(tài)下應(yīng)用經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial Doppler，TCD)監(jiān)測患者單側(cè)大腦中動(dòng)脈，觀察微氣泡，判斷患者平靜呼吸狀態(tài)下是否存在RLS；休息2 min，第二次操作步驟如上，造影劑推入后平靜呼吸改為推注后5 s開始做Valsalva動(dòng)作10 s，觀察微氣泡。Valsalva動(dòng)作的執(zhí)行效力通過TCD機(jī)器上大腦中動(dòng)脈血流趨勢曲線收縮期流速降低評判[11,12]。記錄平靜呼吸或Valsalva動(dòng)作20 s內(nèi)所檢測到的最大分流量的MB。RLS分流如果只在Valsalva動(dòng)作后才能檢測到，則為潛在型，在平靜呼吸狀態(tài)下就能檢測到為固有型。RLS分流量的分級采用國際四級評分標(biāo)準(zhǔn)：0級(無分流)：0 MBs(陰性)；Ⅰ級(小分流)：1～10 MBs；Ⅱ級(中分流)：1025 MBs(見圖1)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)均經(jīng)SPSS軟件分析。計(jì)量資料應(yīng)用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。所有數(shù)據(jù)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

本研究共納入326例患者，偏頭痛組共204例，女性140例，平均年齡(35.2±11.7)歲;其中先兆性偏頭痛組58例，女性32例，平均年齡(32.4±12.6)歲;無先兆性偏頭痛組146例，女性108例，平均年齡(36.8±11.5)歲;正常組122例，女性77例，平均年齡(33.6±10.1)歲(見表1)。先兆性偏頭痛組RLS陽性率為65.5%(38/58)，60.5%(23/38)為固有型RLS，39.5%(15/38)為潛在型RLS，其中0級、Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級的陽性率分別為34.5%、24.1%、8.6%、32.8%；無先兆偏頭痛組RLS陽性率為32.2%(47/146)，61.7%(29/47)為固有型RLS，38.3%(18/47)為潛在型RLS，其中0級、Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級的陽性率分別為67.8%、15.9%、6.8%、11.6%；對照組RLS陽性率為20.5%(25/122)，68.0%(17/25)為固有型RLS，32.0%(8/25)為潛在型RLS，其中0級、Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級的陽性率分別為79.5%、13.9%、2.5%、4.1%(見表2、圖2)。

2.1 先兆性偏頭痛組與無先兆偏頭痛組的比較 先兆偏頭痛組患者的年齡較無先兆偏頭痛組稍小(t=2.27，P=0.04)。兩組性別無差異(χ2=0.960，P=0.356)。先兆偏頭痛組RL S陽性率和大量RLS陽性率顯著高于無先兆偏頭痛組(65.5% vs 32.2%，χ2=18.967，P<0.001；32.8% vs 11.6%，χ2=12.734，P<0.001)，而中量及小量分流無差異(8.6% vs 6.8%，χ2=0.191，P=0.767；24.1% vs 15.9%，χ2=3.257，P=0.095)(見圖3)。

2.2 先兆偏頭痛組與正常組的比較 正常組比先兆偏頭痛組稍年輕(t=0.17，P=0.91)，性別比例無差異(χ2=0.189，P=0.725)。先兆偏頭痛組RLS陽性率和大量分流均顯著高于正常組(65.5% vs 20.5%，χ2=35.031，P<0.001；32.8% vs 4.1%，χ2=27.944，P<0.001);而中量及小量分流無差異(8.6% vs 2.5%，χ2=3.514，P=0.114；24.1% vs 15.9%，χ2=1.926，P=0.216)(見圖3)。

2.3 無先兆偏頭痛組與正常組的比較 正常組比無先兆偏頭痛組稍年輕(t=3.56，P<0.01)，性別比例無差異(χ2=3.665，P=0.064)。無先兆偏頭痛組RLS陽性率顯著高于正常組(32.2% vs 20.5%，χ2=4.631，P=0.038)，無先兆偏頭痛組大量RLS分流顯著高于正常組(11.6% vs 4.1%，χ2=5.022，P=0.027)，而兩組中量及小量分流無差異(6.8% vs 2.5%，χ2=2.776，P=0.152；15.9% vs 13.9%，χ2=0.003，P=1.000)(見圖3)。

表1 各組基本資料

表2 各組RLS陽性率、固有型、潛在型發(fā)生率比較

與正常組相比*P<0.05，***P<0.001

注：0級(無分流)：0 MBs；Ⅰ級(小分流)：1～10 MBs；Ⅱ級(中分流)：1025 MBs

注：各級右向左分流在(A)先兆偏頭痛(MOA)、(B)無先兆偏頭痛(MOA)和(C)正常組的百分比

注：A：先兆偏頭痛組(MA)右向左分流陽性率及大分流陽性率顯著高于無先兆偏頭痛組(MOA);B：先兆偏頭痛組(MA)右向左分流陽性率及大分流陽性率顯著高于正常組；C：無先兆偏頭痛組(MOA)右向左分流陽性率及大分流陽性率顯著高于正常組。*P<0.05， ***P<0.001

圖3 各組右向左分流陽性率及小分流、中分流、大分流陽性率的比較

3 討 論

右向左分流是指左右心房、心室，或體循環(huán)與肺循環(huán)之間存在的潛在的異常通道。當(dāng)右心系統(tǒng)壓力升高的時(shí)候，如等容收縮期或心室舒張?jiān)缙?、Valsalva動(dòng)作或其他任何使胸腔壓力增加的動(dòng)作，導(dǎo)致右心-左心系統(tǒng)之間的壓力梯度增大，血液通過異常的通道，即可出現(xiàn)RLS。RLS在人群中的發(fā)病率約為四分之一左右。根據(jù)RLS來源位置可分為心內(nèi)型分流和心外型分流，心內(nèi)型分流包括卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)、房間隔缺損、室間隔缺損等;心外型分流主要包括動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、肺動(dòng)靜脈畸形等。其中PFO是最為常見的RLS，約占所有RLS 的95%。目前，經(jīng)食道心臟超聲檢查仍是診斷心內(nèi)型 RLS的金標(biāo)準(zhǔn)，但患者對這種半侵入性檢查方法的耐受性及依從性較差，因而該檢查并非臨床實(shí)踐的常規(guī)篩查RLS的手段。對比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲(contrast-enhanced transcranial Doppler，c-TCD)則安全無創(chuàng)、耐受性好、易于重復(fù)操作，診斷 RLS 靈敏度更高，并可以更好地量化RLS分級[13,14]。因此，c-TCD被廣泛應(yīng)用于診斷RLS?；谏鲜隼碚撘罁?jù)，本研究采用c-TCD作為RLS的診斷工具和評估指標(biāo)，具有很好的可靠性。

偏頭痛是一種慢性發(fā)作的進(jìn)行性神經(jīng)疾病，頭痛患者在臨床上就診的主要原因之一。流行病學(xué)研究表明[15,16]，偏頭痛在女性中的發(fā)病率是男性的2到3倍，女性報(bào)告的發(fā)作時(shí)間更長，頭痛復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更大，殘疾程度更大，康復(fù)所需的時(shí)間也更長。有研究顯示[17]，福建省漢族人群的偏頭痛發(fā)病率較高，為9.12%；其中女性(12.6%)高于男性(5.3%)。近年來國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)[18～20]，偏頭痛與RLS存在相關(guān)性。本研究的對象是重慶三峽中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院就診的偏頭痛患者，偏頭痛組共納入204例偏頭痛患者，男女性別比例為1∶2.1，與流行病學(xué)資料相符合。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，先兆性偏頭痛組RLS陽性率為65.5%，無先兆偏頭痛組RLS陽性率為32.2%，均高于對照組RLS陽性率(20.5%)，提示偏頭痛與RLS兩者存在聯(lián)系。RLS引發(fā)偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚有爭議。從病理生理學(xué)角度出發(fā)，已提出過 “血管源學(xué)說、三叉神經(jīng)血管學(xué)說、皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制”等假說。但均不能對偏頭痛做出全面合理的解釋。國內(nèi)外研究提示，偏頭痛的發(fā)生可能與右向左分流(right-to-left shunt，RLS)有關(guān)，以卵圓孔未閉(patent foramen ovale,PFO)為主，并指出RLS與先兆偏頭痛的發(fā)生密切相關(guān)。偏頭痛與RLS之間的機(jī)制是否存在因果關(guān)系或合并關(guān)系不明確。其發(fā)病機(jī)制最可能是由于RLS所致的反常性栓塞(paradoxical embolism，PE)，即微栓子或作用于血管的化學(xué)物質(zhì)通過PFO避過肺部濾過作用直接進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致相應(yīng)動(dòng)脈栓塞或觸發(fā)頭痛。

本研究入組的204例偏頭痛患者，122例健康患者，兩組患者均以女性多見。偏頭痛組平均年齡為(35.2±11.7)歲，正常組平均年齡(33.6±10.1)歲。先兆偏頭痛組與無先兆偏頭痛組在年齡、性別比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)c-TCD 檢查發(fā)現(xiàn)，先兆偏頭痛組RLS 陽性率顯著高于無先兆偏頭痛組(P<0.01)；說明先兆偏頭痛患者合并RLS的機(jī)率高于無先兆偏頭痛患者，提示先兆偏頭痛與RLS存在一定的關(guān)系。進(jìn)一步比較兩組患者RLS分流量發(fā)現(xiàn)，先兆性偏頭痛組大分流比例較無先兆偏頭痛組明顯升高(P<0.01)。先兆偏頭痛組中、小分流的比例較高于無先兆偏頭痛組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果進(jìn)一步提示先兆偏頭痛與RLS存在一定的關(guān)系，RLS可能是誘發(fā)頭痛發(fā)作的一個(gè)因素。

綜上,本研究通過c-TCD檢測偏頭痛患者RLS的陽性率及分流量大小，對比先兆偏頭痛與無先兆偏頭痛后表明，偏頭痛與RLS存在一定的關(guān)系，尤其是先兆偏頭痛，RLS大分流可能是觸發(fā)先兆頭痛發(fā)作的一個(gè)因素，為探索偏頭痛的病因及發(fā)病機(jī)制提供了依據(jù)。

本研究存在幾點(diǎn)不足之處：(1)本研究入組所有患者均未進(jìn)行經(jīng)食道超聲及肺CT檢查以明確是否存在PFO或肺動(dòng)靜脈畸形，故未能準(zhǔn)確定位RLS發(fā)生的具體部位；(2)本研究為單中心研究，其樣本量較小，特別是中量分流患者例數(shù)較少。因此，尚需更加全面、細(xì)致的多中心大樣本研究，進(jìn)一步區(qū)分RLS陽性患者中PFO所占比例，可更加深入地明確RLS與偏頭痛的相關(guān)性。

該研究分析了正常人群與偏頭痛人群右向左分流的發(fā)生率及特點(diǎn)，顯示偏頭痛人群右向左分流發(fā)生率高于正常人群，以大分流為主。