董 萍,張肖怡,郭 政

(1山西醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)系附屬第二醫(yī)院麻醉教研室,太原 030001;2山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院麻醉科;*通訊作者,E-mail:guozheng713@163.com)

糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝紊亂性疾病,可引起多系統(tǒng)功能障礙,其中神經(jīng)系統(tǒng)病變和心血管疾病最為多見。研究發(fā)現(xiàn),糖尿病患者圍術(shù)期心血管事件發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者,可能與糖尿病感覺神經(jīng)病變,及其保護性神經(jīng)遞質(zhì)合成和分泌減少有關(guān)[1]。降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)作為感覺神經(jīng)釋放的主要神經(jīng)肽類遞質(zhì),具有擴張血管及對心肌正性肌力作用[2,3]。研究顯示,糖尿病患者血漿CGRP濃度顯著低于普通人群[1];是否可以通過穩(wěn)定CGRP的合成和分泌對糖尿病患者圍手術(shù)期產(chǎn)生心肌保護及心血管功能穩(wěn)態(tài)作用有待闡明。右美托咪定(DEX)是一種新型高選擇性α2腎上腺能受體激動劑,因具有良好的鎮(zhèn)靜作用且呼吸抑制輕微而廣泛應(yīng)用于臨床。實驗報道[4]提示,在人體及大鼠心肌組織中存在著ICA細胞(intrinsic cardiac adrenergic cells,ICA),此細胞具有獨立于交感神經(jīng)的釋放腎上腺素能作用,并且可通過調(diào)節(jié)腎上腺素能來合成和釋放CGRP,對心肌產(chǎn)生生物學(xué)調(diào)節(jié)作用。右美托咪定是否對糖尿病患者圍術(shù)期具有心血管功能調(diào)控及心肌保護作用以及該作用與CGRP的相關(guān)性尚不清楚。本實驗擬通過觀察糖尿病患者術(shù)中應(yīng)用右美托咪定對圍術(shù)期心血管事件發(fā)生率及血漿cTnI、CGRP濃度的影響,探討右美托咪定對糖尿病患者圍手術(shù)期心血管功能調(diào)控及心肌保護作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),納入2017-05～2018-07行擇期膝、髖關(guān)節(jié)置換的糖尿病患者共48例,ASA分級……-Ⅲ級,性別不限,年齡65-87歲,體質(zhì)量指數(shù)19-26.7 kg/m2。所有納入觀察的病人均簽訂知情同意書。入選患者符合1999年WHO制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①嚴重心腦血管疾病,心功能3級及以上;②嚴重呼吸系統(tǒng)疾病,肺功能減退分級Ⅲ級及以上;③嚴重肝、腎功能障礙者;④急性冠脈綜合征的患者;⑤神經(jīng)肌肉接頭傳遞功能障礙性疾病,如重癥肌無力;⑥右美托咪定藥物過敏者。根據(jù)患者是否使用右美托咪定治療,將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者按簡單隨機化方法分為DEX治療組(DEX組)和非DEX治療組(non-DEX組)。

1.2 研究方法

兩組患者均未使用術(shù)前藥,入室后建立靜脈通路,吸氧,常規(guī)監(jiān)測BP、HR、ECG、SpO2等指標(biāo)。平穩(wěn)10 min后于L3-4間隙實施椎管內(nèi)麻醉,麻醉平面調(diào)整在T10及以下。于麻醉平面固定后DEX組患者靜脈輸注右美托咪定0.4 μg/kg,輸注時間10 min,隨后以0.4 μg/(kg · h)的速率持續(xù)輸注至術(shù)畢。non-DEX組給予同等劑量生理鹽水。術(shù)中嚴密監(jiān)測生命體征,當(dāng)BP、HR波動幅度超過基礎(chǔ)值的20%時給予血管活性藥物[麻黃素(30 mg/支,生產(chǎn)批號:H21022412,東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司)、甲氧明(10 mg/支,生產(chǎn)批號:H42021934,遠大醫(yī)藥中國有限公司)、阿托品(0.5 mg/支,生產(chǎn)批號:H12020382,天津金輝藥業(yè)有限公司)]等血管活性藥物進行調(diào)控。術(shù)中根據(jù)患者血流動力學(xué)狀態(tài)、失血量等輸注乳酸鈉林格注射液(500 ml/瓶,生產(chǎn)批號:H20044961,石家莊四藥有限公司),必要時給予羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液(500 ml/袋,生產(chǎn)批號:H20103246,北京費森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司)及血制品。

1.3 觀察指標(biāo)

監(jiān)測、記錄血流動力學(xué)指標(biāo):血壓、收縮壓、舒張壓、心率、心律、脈搏血氧飽和度、心電圖及ST段。并分別于術(shù)前30 min(T0)和術(shù)后24 h(T1)兩個時點采集病人非輸液側(cè)肘靜脈血5 ml,置于含有10%EDTA二鈉50 μl和抑肽酶50 μl的試管中離心(3 000 r/min,15 min),分離血漿分裝于EP管并儲存在-70 ℃冰箱待測。采用ELISA法測定CGRP以及cTnI含量。監(jiān)測病人術(shù)前及術(shù)畢血糖,記錄手術(shù)經(jīng)歷時間、術(shù)中失血量、補液量、尿量,記錄圍手術(shù)期心血管事件及相關(guān)用藥情況。

本研究對心血管事件的定義為:①與入室后患者平靜狀態(tài)BP、HR相比,圍手術(shù)期的變化范圍超過20% 。②心肌缺血,動態(tài)ECG顯示相鄰2個或更多導(dǎo)聯(lián)ST段呈現(xiàn)水平或下斜型壓低≥0.1 mV,持續(xù)時間≥1 min。③心肌梗死,患者有相應(yīng)癥狀,ECG顯示ST段弓背向上抬高,出現(xiàn)病理性Q波并伴有T波倒置。術(shù)后兩周實驗室檢查顯示血中肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白T或者cTnI的數(shù)值符合心肌梗死時持續(xù)性增高的動態(tài)變化。④嚴重心律失常,包括持續(xù)性室性心動過速、快速心室率的心房顫動、心房撲動以及Lown分級Ⅳ級以上的室性期前收縮等。⑤急性心力衰竭,患者主訴有胸悶、呼吸困難等癥狀,體格檢查雙肺布滿哮鳴音或濕啰音,肺部X線檢查為典型肺水腫表現(xiàn)。⑥心源性死亡,包括各種心臟疾病引起的心搏驟停。在本研究中具有一項及以上判定為術(shù)中發(fā)生不良心血管事件。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料比較

兩組患者年齡、性別、BMI、ASA分級、糖化血紅蛋白、血脂指標(biāo)(低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯)、術(shù)中失血量、補液量及尿量差異均未顯示統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,見表1)。

表1 兩組患者一般資料和手術(shù)情況各指標(biāo)比較

LDL為低密度脂蛋白;HDL為高密度脂蛋白;TG為甘油酸酯

2.2 兩組患者術(shù)前并存心血管疾病情況

兩組患者術(shù)前并存心血管疾病的種類及患病率均未顯示統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,見表2)。

2.3 兩組患者血糖值變化

兩組患者術(shù)前血糖值差異無統(tǒng)計學(xué)意義,non-DEX組術(shù)畢血糖值及術(shù)畢較術(shù)前血糖值增加幅度顯著高于DEX組(P<0.05，見表3)。兩組術(shù)畢血糖值明顯高于術(shù)前(P<0.05,見表3)。

表2 兩組患者術(shù)前并存心血管疾病比率的比較 例(%)

表3 兩組血糖濃度比較

與同組術(shù)前比較,*P<0.05

2.4 兩組患者圍術(shù)期心血管事件發(fā)生率的比較

兩組患者圍術(shù)期均未發(fā)生新發(fā)心肌梗死。與non-DEX組相比,DEX組術(shù)中心動過緩發(fā)生率增高,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),心血管事件總發(fā)生率低于non-DEX組,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,見表4)。

2.5 兩組患者術(shù)中血管活性藥物使用情況

兩組患者術(shù)中血管活性藥物總使用情況,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.82,P=0.37,見表5)。

表4 兩組患者術(shù)中不良心血管事件發(fā)生率比較 例(%)

與non-DEX組比較,*P<0.05

表5 術(shù)中血管活性藥物使用情況

2.6 血漿cTnI變化

兩組患者術(shù)前cTnI濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);non-DEX組術(shù)后24 h cTnI濃度明顯高于術(shù)前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);而DEX組cTnI濃度無明顯變化(P>0.05,見表6)。

表6 兩組血漿cTnI濃度比較

與同組術(shù)前30 min比較,*P<0.05

2.7 血漿CGRP變化

兩組術(shù)前血漿CGRP濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);兩組術(shù)后24 h CGRP濃度均降低,且non-DEX組CGRP濃度降低幅度大于DEX組(P<0.05,見表7)。

表7 兩組血漿CGRP濃度比較

與同組術(shù)前30 min比較,*P<0.05

3 討論

國際糖尿病聯(lián)盟報道顯示,目前糖尿病患者日益增多,而中國糖尿病患者人數(shù)位居全球第一,約有1.1(0.996-1.334)億人。糖尿病患者接受手術(shù)治療時,因機體內(nèi)在病理因素、情緒波動、手術(shù)、麻醉等的影響,可能進一步加重機體內(nèi)環(huán)境紊亂,并且可能誘發(fā)心肌損害、心血管功能障礙。研究顯示,行非心臟手術(shù)的糖尿病患者近期和遠期病死率均顯著高于非糖尿病患者[5],可能與糖尿病患者長期的高糖狀態(tài)導(dǎo)致的機體內(nèi)環(huán)境紊亂、內(nèi)在的心肌保護機制障礙有關(guān)。因此,加強糖尿病患者圍術(shù)期心血管功能穩(wěn)態(tài)及心肌保護對于糖尿病患者圍手術(shù)期安全和康復(fù)具有重要意義。

cTnI是心肌收縮的調(diào)節(jié)蛋白。當(dāng)心肌細胞因缺血、缺氧等因素遭到破壞時,游離型cTnI可迅速從細胞中放入血,導(dǎo)致血中cTnI水平迅速升高,在損傷后18-24 h濃度達到高峰[6]，所以本研究選擇測定cTnI濃度時點為術(shù)后24 h，且本研究選取患者手術(shù)由同一組術(shù)者實施,減少了術(shù)者技術(shù)因素對觀察指標(biāo)的影響。觀察到non-DEX組患者術(shù)后24 h cTnI顯著升高,提示手術(shù)、麻醉等因素可對糖尿病患者造成一定程度的心肌損傷,而DEX組患者術(shù)后24 h血漿cTnI濃度未見明顯改變,提示右美托咪定可能穩(wěn)定糖尿病患者心肌細胞膜功能,從而穩(wěn)定糖尿病患者血漿cTnI濃度。

右美托咪定是一種新型高選擇性α2腎上腺能受體激動劑,具有鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用。本實驗右美托咪定的用法用量參照夏樂強等[7]的研究,即采用0.4 μg/kg的劑量輸注10 min,隨后以0.4 μg/(kg · h)的速率持續(xù)輸注至術(shù)畢。低劑量右美托咪定應(yīng)用于老年患者既能達到臨床效果,又不增加心動過緩等不良反應(yīng)的發(fā)生。除此之外,低劑量右美托咪定可減少老年糖尿病患者術(shù)中循環(huán)波動[8],并可降低心肌缺血、心肌梗死的發(fā)生率和病死率[9]。本研究結(jié)果顯示,DEX組患者心動過緩發(fā)生率高于non-DEX組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，心血管事件總發(fā)生率低于non-DEX組，與楊凱杰等[8]研究結(jié)果一致，進一步證實了低劑量右美托咪定對糖尿病患者圍術(shù)期的血流動力學(xué)具有穩(wěn)定作用。

CGRP作為感覺神經(jīng)釋放的主要遞質(zhì),在背根神經(jīng)節(jié)合成并廣泛分布于心肌細胞、心外膜、傳導(dǎo)系統(tǒng)遠端和心內(nèi)神經(jīng)節(jié),尤其血管周圍和血管內(nèi)皮,是目前為止發(fā)現(xiàn)的作用最強的舒血管物質(zhì)。具有強烈的擴張冠狀動脈及對心肌的正性肌力作用[2,3]。實驗研究表明,糖尿病誘發(fā)大鼠心肌CGRP減少與心肌易損性增加相關(guān)[10];本課題組前期研究發(fā)現(xiàn),CGRP可增加Bcl-2與Bax的比值[11],激活A(yù)TP敏感的鉀通道[12],調(diào)控心肌細胞過氧化應(yīng)激反應(yīng)和線粒體膜電位[13]對心肌細胞產(chǎn)生保護作用。糖尿病患者血漿CGRP較正常人明顯降低[1],提示,糖尿病患者由CGRP介導(dǎo)的心肌保護作用可能被減弱。

研究顯示[4],人體及大鼠心肌組織中存在著ICA細胞(intrinsic cardiac adrenergic cells),此細胞具有獨立于交感神經(jīng)的釋放腎上腺素能作用,并且可通過調(diào)節(jié)腎上腺素能來合成和釋放CGRP,對心肌產(chǎn)生生物學(xué)調(diào)節(jié)作用。本研究將臨床常用藥物右美托咪定與感覺神經(jīng)肽CGRP相聯(lián)系,探討其是否具有心肌保護作用及該作用與CGRP的相關(guān)性。結(jié)果顯示,右美托咪定治療組術(shù)中不良心血管事件的發(fā)生率顯著低于未治療組,圍術(shù)期血漿cTnI濃度穩(wěn)定,與保持CGRP穩(wěn)態(tài)相關(guān)。此外,DEX組術(shù)畢血糖值及術(shù)中血糖上升幅度顯著低于對照組,提示右美托咪定治療有穩(wěn)定糖尿病患者術(shù)中血糖作用,其機制目前尚未完全闡明,可能與TRPV1-CGRP作用通路改善糖尿病患者胰島素受體敏感性相關(guān)[14]。有關(guān)機制值得進一步深入探討。

本研究結(jié)果提示,右美托咪定可能具有穩(wěn)定糖尿病患者圍手術(shù)期心血管功能保護心肌作用。由于本研究樣本量較小,初步觀察到的臨床效果有待進一步大樣本研究證實。