線粒體DNA在非小細(xì)胞肺癌中的研究進(jìn)展

白翠青 左志通 陳寶華 宋 勇

研究認(rèn)為腫瘤的生物學(xué)特性不僅與細(xì)胞核內(nèi)遺傳物質(zhì)有關(guān)，而且與細(xì)胞核外的遺傳物質(zhì)即線粒體DNA (mitochondrial DNA, mtDNA)有關(guān)。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)多種惡性腫瘤中存在mtDNA的變異，包括非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)、膀胱癌、乳腺癌、甲狀腺癌、前列腺癌等，并且發(fā)現(xiàn)mtDNA的變異與這些腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本文對(duì)mtDNA在非小細(xì)胞肺癌中的研究進(jìn)展做一綜述。

一、mtDNA

1. mtDNA的結(jié)構(gòu)和特點(diǎn)： 線粒體是真核細(xì)胞進(jìn)行氧化磷酸化產(chǎn)生三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)的細(xì)胞器，其與能量代謝、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激等生物學(xué)活動(dòng)密切相關(guān)，它擁有獨(dú)立于細(xì)胞核基因組之外的遺傳物質(zhì)即mtDNA[1]。人類mtDNA由16 569個(gè)核苷酸對(duì)組成，呈雙鏈閉合環(huán)狀，包含一條輕鏈和一條重鏈，大部分編碼基因位于重鏈上，負(fù)責(zé)編碼12個(gè)線粒體呼吸鏈酶復(fù)合物結(jié)構(gòu)亞基、12S及16S線粒體核糖體RNA (ribosomal RNAs, rRNAs)和14個(gè)線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)RNA( transfer RNAs, tRNAs)，輕鏈僅編碼8種tRNA和1種線粒體呼吸鏈酶復(fù)合物結(jié)構(gòu)亞基[2-4]。mtDNA呈母系遺傳，線粒體內(nèi)蛋白質(zhì)的合成受mtDNA控制，在編碼區(qū)，幾乎每一個(gè)堿基都在基因的拼接過(guò)程中起著重要作用[5]，因此編碼區(qū)一旦有基因突變，mtDNA的序列就會(huì)發(fā)生改變，進(jìn)而導(dǎo)致mtDNA編碼蛋白的改變，線粒體功能紊亂，最終導(dǎo)致人體致病。人體大多數(shù)細(xì)胞包含103～104拷貝數(shù)的mtDNA，與核DNA (nuclear DNA, nDNA)相比，mtDNA缺乏組蛋白保護(hù)、位置靠近線粒體內(nèi)膜易受活性氧 (reactive oxygen species, ROS)損傷、損傷修復(fù)能力低，因此突變率比nDNA高[4]。高拷貝數(shù)、高突變率是mtDNA區(qū)別于nDNA的兩大主要特點(diǎn)。在mtDNA的16024-576bp之間有一個(gè)1124bp長(zhǎng)的非編碼區(qū)又稱之為D環(huán)(displacement loop, D-loop)，占全部mtDNA的6%左右，包含調(diào)控mtDNA重鏈、輕鏈轉(zhuǎn)錄和復(fù)制的因子[6]。D-loop區(qū)是一個(gè)包含2條輕鏈和1條重鏈的3鏈結(jié)構(gòu)，富含A-T堿基，在這個(gè)區(qū)有2個(gè)超高變異率區(qū)(high-variable regions, HV:HV1，位于16024-16383；HV2位于57-372)，其堿基替換率比其他區(qū)域高5～10倍，絕大多數(shù)突變發(fā)生在此區(qū)，被稱為熱點(diǎn)[7]。突變mtDNA的數(shù)目達(dá)到一定程度可引起某些組織或器官的功能異常。

2. mtDNA與疾?。?人類mtDNA已經(jīng)被全部測(cè)序，線粒體編碼基因也已經(jīng)確認(rèn)。在一些神經(jīng)退行性疾病、嬰兒猝死綜合征中都發(fā)現(xiàn)了mtDNA的變異。在實(shí)體腫瘤和血液腫瘤中也都發(fā)現(xiàn)了mtDNA變異，可能原因?yàn)閙tDNA變異導(dǎo)致線粒體的功能障礙和細(xì)胞易感性，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[8]。mtDNA變異包括mtDNA拷貝數(shù)的變化和mtDNA的基因突變。研究表明mtDNA變異不僅與腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，而且與治療的敏感性相關(guān)[9-11]。

二、NSCLC中mtDNA拷貝數(shù)的變化

mtDNA拷貝數(shù)是指mtDNA在線粒體基因組中的個(gè)數(shù)，每個(gè)線粒體約含有2～10個(gè)mtDNA拷貝數(shù)，正常人體每個(gè)體細(xì)胞mtDNA拷貝數(shù)為103～104，不同組織類型中mtDNA的拷貝數(shù)不同。 線粒體功能的發(fā)揮與線粒體中mtDNA的拷貝數(shù)密切相關(guān)。研究表明不同類型的腫瘤，mtDNA拷貝數(shù)的變化不同。

1. mtDNA拷貝數(shù)發(fā)生變異的可能機(jī)制： 一方面mtDNA D環(huán)區(qū)的調(diào)節(jié)因子發(fā)生變異時(shí)，mtDNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄可能會(huì)發(fā)生改變，進(jìn)而導(dǎo)致mtDNA拷貝數(shù)下降；另一方面，高水平的ROS導(dǎo)致氧化損傷因子8-羥基-2-脫氧鳥(niǎo)苷(8-hydroxy-2-deoxyguanosine, 8-oxo-G)產(chǎn)生，同時(shí)8羥-基鳥(niǎo)嘌呤DNA糖苷酶1滅活和DNA聚合酶γ缺乏導(dǎo)致mtDNA損傷修復(fù)失敗，mtDNA拷貝數(shù)改變，ROS介導(dǎo)的損傷補(bǔ)償機(jī)制也會(huì)影響mtDNA拷貝數(shù)[12]。

2. NSCLC中mtDNA拷貝數(shù)的變化特點(diǎn)及與NSCLC風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系： 研究發(fā)現(xiàn)，與癌旁組織相比，肺癌患者癌組織中mtDNA拷貝數(shù)顯著下，且與D-loop區(qū)突變相關(guān)[13-14]。大多數(shù)腫瘤其腫瘤組織的mtDNA拷貝數(shù)相對(duì)于癌旁正常組織是下降的，但是肺腺癌組織相對(duì)于癌旁正常組織mtDNA拷貝數(shù)是增加的[15]。由此推測(cè)NSCLC組織中mtDNA拷貝數(shù)可能與組織類型有一定關(guān)系，需要更多臨床試驗(yàn)去證實(shí)。有研究對(duì)云南宣威地區(qū)的肺癌患者進(jìn)行了病例對(duì)照研究，入選122例原發(fā)性肺癌患者和122例對(duì)照組患者，分別收集其晨起痰液，從痰液中提取mtDNA進(jìn)行定量RT-PCR分析，發(fā)現(xiàn)mtDNA含量>157拷貝數(shù)的患者肺癌風(fēng)險(xiǎn)是拷貝數(shù)<157拷貝數(shù)患者的2倍，提示mtDNA拷貝數(shù)與肺癌風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)這種關(guān)系僅限于大于57歲的高齡患者[16]。Hosgood 等[17]對(duì)來(lái)自芬蘭的227例肺癌患者和227例對(duì)照患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研，對(duì)研究組和對(duì)照組全血中的mtDNA進(jìn)行熒光定量PCR分析，也發(fā)現(xiàn)mtDNA高拷貝數(shù)與肺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，并且呈劑量依賴性關(guān)系，尤其在重度吸煙患者中更明顯。然而一項(xiàng)前列腺癌、肺癌、大腸癌、卵巢癌篩查試驗(yàn)(prostate lung colorectal and ovarian, PLCO)和一項(xiàng)上海市區(qū)非吸煙女性肺癌危險(xiǎn)因素的研究(Shanghai Women′s Health Study, SWHS)均發(fā)現(xiàn)mtDNA拷貝數(shù)與肺癌風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)[18-19]。Kim等[20]對(duì)合并了三項(xiàng)關(guān)于mtDNA拷貝數(shù)與肺癌風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)行分析，結(jié)果仍發(fā)現(xiàn)mtDNA的拷貝數(shù)與肺癌風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。Meng等[21]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性的病例對(duì)照研究，納入463對(duì)病例對(duì)照組，分析外周血白細(xì)胞mtDNA拷貝數(shù)與肺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)重度吸煙患者mtDNA拷貝數(shù)比從不吸煙者更低，且發(fā)現(xiàn)在吸煙患者中，中等mtDNA拷貝數(shù)組的患者肺癌風(fēng)險(xiǎn)為高拷貝數(shù)組的2倍，但在低拷貝數(shù)組未發(fā)現(xiàn)肺癌風(fēng)險(xiǎn)。由此可見(jiàn)NSCLC中存在mtDNA拷貝數(shù)的變化，但是其增高還是降低以及拷貝數(shù)變化與肺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系目前仍有爭(zhēng)議，可能與樣本量少、mtDNA來(lái)源不同、對(duì)照不同等相關(guān)，需要更大樣本量、更統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的研究去探索。

3. mtDNA拷貝數(shù)是NSCLC潛在的無(wú)創(chuàng)輔助診斷手段： 目前液體活檢已在臨床有應(yīng)用，比如通過(guò)測(cè)定血液中循環(huán)游離nDNA的濃度，可初步鑒別良惡性疾病。相對(duì)于nDNA，mtDNA具有長(zhǎng)度較短、分子結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、拷貝數(shù)大等特點(diǎn)，更易于檢測(cè)，因此是潛在的腫瘤早期檢測(cè)分子標(biāo)志物。Hou等[22]在一個(gè)小樣本量的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，NSCLC患者的血清mtDNA水平與良性肺部疾病及健康人群相比顯著升高，并且發(fā)現(xiàn)與TNM分期密切相關(guān)，晚期NSCLC患者血清的mtDNA水平較早期患者顯著升高，但血清mtDNA水平與患者的性別、年齡、組織病理學(xué)類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)，ROC曲線(receiver operating characteristic, ROC)發(fā)現(xiàn)血清mtDNA水平可用來(lái)鑒別良惡性肺部疾病，其臨界值為 0.74×104拷貝數(shù)/μl ，敏感性和特異性分別為86.2%和80.7%，這說(shuō)明血清mtDNA是NSCLC的一個(gè)潛在無(wú)創(chuàng)性的分子標(biāo)志物，但需要更多更大樣本量的臨床試驗(yàn)支持。

4. mtDNA拷貝數(shù)與NSCLC的治療效果及預(yù)后的關(guān)系： Lin等[23]對(duì)29例N2陽(yáng)性Ⅲ期新輔助化療NSCLC患者的術(shù)后肺癌組織mtDNA拷貝數(shù)進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)mtDNA拷貝數(shù)降低與化療后疾病進(jìn)展有關(guān)，可能的機(jī)制為mtDNA拷貝數(shù)降低，提示線粒體密度降低，進(jìn)而ROS產(chǎn)生減少，ROS誘導(dǎo)的細(xì)胞分化和凋亡功能減弱，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。 Huang等[24]在一個(gè)小樣本量的給予厄洛替尼治療的肺腺癌患者中測(cè)定其治療前后外周血中的游離mtDNA濃度，并且評(píng)估了血漿mtDNA的潛在預(yù)后價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展或者是對(duì)厄洛替尼無(wú)效的患者外周血中mtDNA濃度較治療前顯著降低，部分緩解的患者外周血mtDNA濃度與治療前相似或升高，外周血mtDNA濃度與疾病無(wú)進(jìn)展生存期無(wú)關(guān)，腫瘤EGFR的突變狀態(tài)也與外周血mtDNA無(wú)關(guān)。對(duì)厄洛替尼治療有效的患者，其治療后外周血mtDNA濃度較前升高的可能原因?yàn)槎蚵逄婺崞茐牧四[瘤細(xì)胞，從而釋放大量mtDNA到外周血。由此表明治療后腫瘤組織或血清中的mtDNA拷貝數(shù)降低可提示治療療無(wú)效或疾病進(jìn)展，而mtDNA拷貝數(shù)升高則提示治療有效。Xu等[25]對(duì)128例NSCLC患者進(jìn)行研究，其mtDNA從手術(shù)標(biāo)本中分離，發(fā)現(xiàn)高拷貝數(shù)mtDNA的患者中位OS為34.1個(gè)月，而低拷貝mtDNA患者的OS為27.9個(gè)月，兩者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這表明高拷貝數(shù)mtDNA的患者預(yù)后比低拷貝數(shù)mtDNA患者的預(yù)后好，低mtDNA拷貝數(shù)是NSCLC預(yù)后差的一個(gè)因素。由此可見(jiàn)，mtDNA拷貝數(shù)在評(píng)估NSCLC治療效果及預(yù)后方面有一定作用。

三、NSCLC中mtDNA的突變

1. mtDNA突變與腫瘤發(fā)生的可能機(jī)制： 目前普遍認(rèn)為mtDNA突變參與腫瘤形成，但其確切機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)為可能的機(jī)制有：一方面，mtDNA突變達(dá)到一定程度，可直接或間接引起線粒體呼吸鏈功能障礙，細(xì)胞內(nèi)能量減少，細(xì)胞和組織缺少生物學(xué)能量而不能維持正常的功能進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞癌變，腫瘤生成；同時(shí)線粒體是內(nèi)源性ROS產(chǎn)生的主要來(lái)源，mtDNA突變后ROS產(chǎn)生增加，線粒體氧化應(yīng)激增加，誘導(dǎo)細(xì)胞癌變[26]。另一方面，線粒體通過(guò)調(diào)節(jié)電化學(xué)梯度誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，mtDNA突變引起電化學(xué)梯度增高，線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeability transition pore, mtPTP)關(guān)閉，阻止了程序性細(xì)胞死亡因子的釋放，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞抗拒凋亡[27-28]。

2. NSCLC中mtDNA的突變特點(diǎn)： 研究表明在許多腫瘤中存在D-loop區(qū)mtDNA的突變，這些突變包括303-309位點(diǎn)均聚物C片段( homopolymeric C tract, PCT)數(shù)目的變化和單一的堿基置換(single base substitutions, SBS)。在手術(shù)切除的NSCLC中，D-loop區(qū)SBS頻率是7～29%，PCT改變是16%[29]。Suzuki[6]等對(duì)28個(gè)肺癌細(xì)胞系和55例手術(shù)切除的NSCLC組織進(jìn)行D-loop區(qū)測(cè)序，發(fā)現(xiàn)29%的細(xì)胞系有SBS，并且是同質(zhì)性的，50%的細(xì)胞系有PCT改變，8個(gè)細(xì)胞系是同質(zhì)的，95%的SBS出現(xiàn)在D-loop區(qū)的高突變區(qū)，在55例手術(shù)切除的NSCLC組織中，20%有PCT改變。Matsuyama[30]等研究了202例NSCLC患者的病理標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)70例NSCLC患者的腫瘤細(xì)胞mtDNA在D-loop區(qū)有各種突變，其中16117A-T和16368A-T突變率最高，并且突變與性別、年齡、吸煙指數(shù)、組織類型等無(wú)關(guān)，ⅢB期和T3以上分級(jí)的患者突變率更高。Jin等[31]對(duì)55例肺癌患者的外周血mtDNA進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)60%的患者外周血mtDNA存在突變，共發(fā)現(xiàn)56例突變，包括48例點(diǎn)突變、4例單核苷酸插入突變、4例單核苷酸缺失突變，同時(shí)也與上述研究相一致，發(fā)現(xiàn)mtDNA突變與性別、年齡、吸煙史、腫瘤類型、腫瘤分期等無(wú)明顯關(guān)系。與此相反， Dasgupta等[32]分別對(duì)30例從不吸煙和目前吸煙的肺癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與當(dāng)前吸煙的患者相比，從不吸煙患者的mtDNA突變率更高，并且發(fā)現(xiàn)在從不吸煙的患者中，mtDNA的突變顯著與EGFR(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突變相關(guān)，具有EGFR基因突變者的mtDNA突變率更高。Kazdal等[33]分析了352例NSCLC的mtDNA突變和突變的空間分布，發(fā)現(xiàn)了456種不同的mtDNA突變，這些突變隨機(jī)分布在整個(gè)mtDNA基因上，重復(fù)率很低，突變頻率最高的是G16390A，占1.7%，說(shuō)明mtDNA突變?cè)贜SCLC中可能僅僅是乘客突變，而不是驅(qū)動(dòng)突變，這對(duì)mtDNA相關(guān)的靶向治療產(chǎn)生了挑戰(zhàn)。

3. mtDNA突變與NSCLC風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的關(guān)系： mtDNA單倍型類群是發(fā)生特異性變異的mtDNA，Zheng等[34]對(duì)422例肺癌患者進(jìn)行病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)單倍型類群D和F是肺癌的保護(hù)性因素，單倍型G和M7是肺癌的危險(xiǎn)因素，并且發(fā)現(xiàn)相對(duì)于對(duì)照組肺癌患者的mtDNA 822缺失頻率更高，多變量分析發(fā)現(xiàn)吸煙是mtDNA 822缺失的危險(xiǎn)因素。Wang等[35]對(duì)250例韓國(guó)的NSCLC研究，發(fā)現(xiàn)單倍體(D/D4)與早期NSCLC的OS差相關(guān)。 Matsuyama等[36]研究了202例NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)70例NSCLC患者的腫瘤細(xì)胞mtDNA在D-loop區(qū)有各種突變，在ⅢB期和Ⅳ期的患者中，有突變的相對(duì)于未突變的預(yù)后更差。研究發(fā)現(xiàn)mtDNA的D-環(huán)區(qū)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)235A/G和324A/G與NSCLC風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)等位基因16390是NSCLC預(yù)后的獨(dú)立因素，等位基因?yàn)?6390A的患者OS比16390G的患者短[37-38]。Koshikawa等[39]在一個(gè)小樣本量的NSCLC臨床標(biāo)本中測(cè)定線粒體NADH脫氫酶亞基基因，發(fā)現(xiàn)線粒體NADH脫氫酶亞基基因的突變可導(dǎo)致線粒體復(fù)合體Ⅰ活性下降，并且發(fā)現(xiàn)其突變率與NSCLC的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。Qi等[40]在一個(gè)小樣本量的手術(shù)切除的NSCLC組織標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)高水平的mtDNA10398G突變組患者的預(yù)后較低水平突變組的預(yù)后好，高水平突變組的平均OS為28.7個(gè)月，而低水平突變組OS為22.5個(gè)月，兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明低水平的mtDNA10398G突變變是NSCLC預(yù)后差的一個(gè)因素。一個(gè)小樣本量研究發(fā)現(xiàn)高拷貝數(shù)mtDNA同時(shí)有10398G突變的患者中位OS為47.3個(gè)月，而低拷貝數(shù)且10398A突變的患者中位OS為26.3個(gè)月，兩者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這表明低mtDNA拷貝數(shù)和10398A突變是NSCLC預(yù)后差的因素?？赡艿脑?yàn)閙tDNA拷貝數(shù)降低和10398突變導(dǎo)致mtDNA功能紊亂，從而影響腫瘤的生物學(xué)行為以及影響治療的敏感性，進(jìn)而導(dǎo)致預(yù)后差。

上述研究表明NSCLC中存在mtDNA突變，但尚未發(fā)現(xiàn)特異性的突變，且突變頻率及突變的的相關(guān)影響因素，mtDNA突變與NSCLC風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后的關(guān)系尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，尚需更多的研究去完善。

四、mtDNA與NSCLC的治療

最近研究表明在未來(lái)靶向線粒體是治療肺癌的有效手段。肺癌細(xì)胞很大程度上依賴線粒體呼吸功能，一些研究表明抑制線粒體功能是治療肺癌的一項(xiàng)有效措施。使用線粒體抑制劑后肺癌細(xì)胞會(huì)對(duì)藥物敏感，而且會(huì)使腫瘤細(xì)胞缺少ATP而處于饑餓狀態(tài)，影響腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,而健康細(xì)胞的氧化磷酸化水平較低，對(duì)能量的需求水平低，所以不會(huì)受影響。一些線粒體抑制劑如環(huán)巴胺酒石酸鹽、二甲雙胍、microRNA-126、BAY 87-2243可以通過(guò)一定的分子機(jī)制干擾腫瘤細(xì)胞的線粒體功能，進(jìn)而抑制腫瘤[41]。而上調(diào)mtDNA和生物合成基因則與肺癌發(fā)病相關(guān)。目前靶向基因治療的臨床研究絕大多數(shù)集中于nDNA，在一些細(xì)胞水平或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有靶向mtDNA的研究。BAY 87-2243 是一種有效的選擇性的缺氧誘導(dǎo)因子-1 (hypoxia-inducible factor-1, HIF-1)抑制劑，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明BAY 87-2243可通過(guò)抑制線粒體復(fù)合體I進(jìn)而抑制HIF-1的活化，從而抑制NSCLC細(xì)胞系H460的增殖[42]。Szczesny等[43]體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)mtDNA的修復(fù)需要硫化氫(hydrogen sulfide, H2S)調(diào)節(jié)，抑制H2S的合成可以通過(guò)抑制mtDNA的修復(fù)使肺腺癌細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感。Trivedi等[44]將包含有microRNA-34a的透明質(zhì)酸納米粒轉(zhuǎn)入到A549肺腺癌細(xì)胞的線粒體中，發(fā)現(xiàn)成功轉(zhuǎn)入后，細(xì)胞的ATP水平發(fā)生了改變，糖酵解、核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2, NRF2) 、谷胱甘肽等的水平降低了，最終導(dǎo)致半胱氨酸酶激活，腫瘤細(xì)胞凋亡，其潛在的分子機(jī)制為導(dǎo)入的microRNA-34a改變了mtDNA D環(huán)區(qū)的基因狀態(tài)和編碼區(qū)的基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)而導(dǎo)致上述改變。

綜上所述，在NSCLC中存在mtDNA拷貝數(shù)和基因的變異，提示mtDNA的變異可能在NSCLC的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中存在一定作用，但具體作用機(jī)制及是否能將mtDNA作為診斷NSCLC的分子標(biāo)志物以及其與臨床預(yù)后的關(guān)系、治療需要更深入的探索。