孫靜瑋，王俊

耶魯大學(xué) 醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系，美國 紐黑文市，CT 06520

2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予腫瘤免疫治療領(lǐng)域，主要由于PD-1、PD-L1以及CTLA-4抗體在腫瘤治療，尤其是在晚期腫瘤中的突出效果，是人類抗癌歷史上的巨大突破，開啟了腫瘤治療的新篇章。兩位獲獎(jiǎng)?wù)逬ames Allison和Tasuku Honjo，分別由于將CTLA-4抗體首次應(yīng)用于癌癥治療和對PD-1通路的研究而摘得桂冠[1]。

一個(gè)領(lǐng)域成功的背后必定有諸多科學(xué)家的共同努力和推動(dòng)，而華人科學(xué)家陳列平教授正是腫瘤免疫治療領(lǐng)域不可不提的一位奠基者和領(lǐng)軍人物。他首次將共信號(hào)分子引入腫瘤免疫領(lǐng)域(CTLA-4和PD-1同屬調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)的共信號(hào)分子)，發(fā)現(xiàn)B7-H1(即PD-L1，PD-1配體)并闡明這一通路在癌癥免疫中的關(guān)鍵作用，且身體力行推動(dòng)其在癌癥臨床中的應(yīng)用[2]。本文著重回顧癌癥免疫治療領(lǐng)域的發(fā)展進(jìn)程以及陳列平教授在該領(lǐng)域的重要貢獻(xiàn)。

1 腫瘤免疫治療的起源

癌癥免疫治療的成功基于我們對于癌癥生物學(xué)和免疫學(xué)不斷深入的理解和認(rèn)識(shí)。癌癥起源于基因突變的自體細(xì)胞，具有很強(qiáng)的遺傳不穩(wěn)定性和異質(zhì)性。因此，直接殺傷腫瘤的傳統(tǒng)治療方法，如放療、化療及分子靶向治療，絕大多數(shù)情況下不能完全控制腫瘤生長，尤其是晚期腫瘤，且容易導(dǎo)致耐藥性和更加難以治療的腫瘤復(fù)發(fā)，以及嚴(yán)重的副作用。然而，人體自身的免疫系統(tǒng)，尤其是殺傷性T細(xì)胞，可以特異性地識(shí)別腫瘤抗原和殺傷腫瘤細(xì)胞，且可以與腫瘤細(xì)胞共同進(jìn)化，持續(xù)性地控制腫瘤生長。但是，在腫瘤病人體內(nèi)，免疫系統(tǒng)并不能完全控制腫瘤生長，主要是因?yàn)橛泻芏嗄[瘤免疫逃逸機(jī)制存在，從而抑制了免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤的功能。因此，找到腫瘤中關(guān)鍵的免疫逃逸機(jī)制，重新激活免疫系統(tǒng)，是癌癥免疫治療成功的關(guān)鍵。

腫瘤免疫治療的起源可追溯到120多年前William Coley等醫(yī)生將活菌等感染性物質(zhì)引入腫瘤的大膽嘗試。直到20世紀(jì)中后期，隨著決定T細(xì)胞活化的抗原特異性以及提供活化初始信號(hào)(又叫“第一信號(hào)”)的TCR/MHC基因的發(fā)現(xiàn)，免疫反應(yīng)在控制腫瘤生長中的重要作用才逐漸被揭示。腫瘤免疫領(lǐng)域基礎(chǔ)研究的熱情也長盛不衰，包括腫瘤特異性抗原的發(fā)現(xiàn)、殺傷性T細(xì)胞對于腫瘤的殺傷作用，以及腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用等。這些研究都表明了免疫系統(tǒng)在腫瘤生長中的重要作用，然而各種向臨床治療轉(zhuǎn)化的嘗試基本上以失敗告終。

2 T細(xì)胞反應(yīng)的雙信號(hào)模型

癌癥免疫療法的成功建立在對于免疫系統(tǒng)基本研究和認(rèn)識(shí)不斷進(jìn)步的基礎(chǔ)上。大家逐漸認(rèn)識(shí)到，僅由T細(xì)胞受體(TCR)和MHC-抗原復(fù)合物相互作用而產(chǎn)生的信號(hào)并不足以激活T細(xì)胞反應(yīng)?！半p信號(hào)模型”于20世紀(jì)70年代被提出[3]，也即該領(lǐng)域獲諾貝爾獎(jiǎng)的理論基礎(chǔ)：T細(xì)胞的激活需要兩個(gè)信號(hào)——TCR信號(hào)和共刺激(co-stimulation)信號(hào)。TCR識(shí)別抗原呈遞細(xì)胞表面的MHC-抗原復(fù)合物產(chǎn)生第一信號(hào)，啟動(dòng)T細(xì)胞活化反應(yīng)，同時(shí)確保T細(xì)胞反應(yīng)的抗原特異性；但是，只有同時(shí)有共刺激信號(hào)，也就是“第二信號(hào)”的參與，才能夠讓T細(xì)胞完全激活(圖1)。

CD28是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的共刺激分子，結(jié)合抗原呈遞細(xì)胞表面的B7分子而促進(jìn)T細(xì)胞活化，后來被證明是T細(xì)胞激活過程中最關(guān)鍵的共刺激分子[4]。之后，一系列的共刺激分子被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。同時(shí)，共抑制分子，比如CTLA-4和PD-1/B7-H1(PD-L1)的發(fā)現(xiàn)，也讓我們逐漸認(rèn)識(shí)到T細(xì)胞反應(yīng)中負(fù)調(diào)控信號(hào)的重要性，以及免疫調(diào)節(jié)的復(fù)雜性[5]。

筆者需要補(bǔ)充說明的是，共刺激分子在很長一段時(shí)間內(nèi)是“共刺激” 和“共抑制”分子的統(tǒng)稱。現(xiàn)在普遍認(rèn)為，共刺激分子正向調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，為T細(xì)胞激活提供關(guān)鍵第二信號(hào)，例如CD28；共抑制分子則負(fù)向調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，例如CTLA-4和PD-1。這一概念上的細(xì)化來自陳列平2004年發(fā)表于《Nature Reviews Immunology》的文章，首次提出用“共抑制(co-inhibition)”來命名具有免疫抑制功能的分子，并將其與共刺激分子合稱為“共信號(hào)(co-signaling)分子”[5]。而后Allison在2006年提出的 “免疫檢查點(diǎn)(immune checkpoint)”的概念[6]，實(shí)質(zhì)上就是共抑制分子的另一種表達(dá)。此外，細(xì)胞因子，比如白細(xì)胞介素-2 (IL-2)、干擾素(IFN)和轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)等，也在T細(xì)胞反應(yīng)和分化中發(fā)揮重要作用，被認(rèn)為是T細(xì)胞反應(yīng)的“第三信號(hào)”。

3 陳列平與B7-H1通路的發(fā)現(xiàn)、研究和應(yīng)用

圖1 T細(xì)胞反應(yīng)的雙信號(hào)模型[5]。CoL：共刺激配體；CoR：共刺激受體

基于上述免疫系統(tǒng)調(diào)控的理論基礎(chǔ)的發(fā)展和進(jìn)步，陳列平相信，在腫瘤微環(huán)境里存在一些特別的分子通路介導(dǎo)了腫瘤免疫逃逸，而這些機(jī)制可以被用于腫瘤治療。他在北京協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所拿到醫(yī)學(xué)研究生學(xué)位后，深刻認(rèn)識(shí)到只有通過基礎(chǔ)研究才能找到治愈癌癥的方法。于是，他于1986年來到美國，分別于Dexel和Washington大學(xué)在免疫學(xué)領(lǐng)域進(jìn)行了博士學(xué)習(xí)和博士后深造，之后加入百時(shí)美施貴寶公司(BMS)繼續(xù)從事基礎(chǔ)研究。

1992年，陳列平在BMS以第一作者兼通信作者的身份在《Cell》雜志上發(fā)表文章，第一次揭示了共刺激分子在腫瘤免疫中的作用[7](圖2)。這項(xiàng)工作開啟了癌癥免疫治療領(lǐng)域之先河，因?yàn)槟[瘤免疫治療可以分很多種，比如常見的細(xì)胞因子治療(IL-2和IFN)、細(xì)胞治療等等，但利用共刺激分子提高T細(xì)胞免疫活性來治療癌癥的理念在這篇文章中被首次提出和驗(yàn)證(注：當(dāng)時(shí)還沒有共抑制或者免疫檢查點(diǎn)的概念)。這項(xiàng)研究第一次證明了CTLA-4和CD28的配體B7 分子具有促進(jìn)腫瘤免疫、抑制腫瘤生長的功能(圖3)，為后來B7-CD28 家族，包括CTLA-4和PD-1/B7-H1，作為靶點(diǎn)應(yīng)用于腫瘤治療奠定了理論基礎(chǔ)。

然而，B 7配體和C D 2 8/CTLA-4受體在維持免疫平衡中起著至關(guān)重要的作用，同時(shí)它們的表達(dá)又缺乏腫瘤特異性，所以調(diào)控這個(gè)通路進(jìn)行腫瘤治療可能會(huì)產(chǎn)生較高的自身免疫毒性。這一點(diǎn)在后來也被CD28激動(dòng)性抗體TGN1412以及CTLA-4的阻斷性抗體ipilimumab的臨床結(jié)果所驗(yàn)證。于是，陳列平想要尋找具有腫瘤特異性的免疫逃逸機(jī)制，然后進(jìn)行阻斷以提高腫瘤免疫反應(yīng)。

圖2 陳列平1992年《Cell》文章首次揭示了共刺激分子在腫瘤免疫中的作用

圖3 陳列平1992年 《Cell》文章中B7陰性(左)或陽性(右)腫瘤生長[7]

在BMS的7年之中 (1990—1997年)，陳列平研究了很多T細(xì)胞表面分子的免疫調(diào)控作用以及應(yīng)用于腫瘤治療的可能性，尤其是4-1BB(CD137)——一個(gè)T細(xì)胞激活后特異性上調(diào)的分子。陳列平發(fā)現(xiàn)4-1BB激動(dòng)性抗體在動(dòng)物模型中有很好的抗腫瘤作用，使得4-1BB成為一個(gè)腫瘤免疫治療的靶點(diǎn)[8]。4-1BB具有一定的腫瘤特異性，因?yàn)樗鼤?huì)表達(dá)在識(shí)別腫瘤抗原而活化的T細(xì)胞上，但其激動(dòng)性抗體仍然會(huì)產(chǎn)生一定的肝毒性。陳列平堅(jiān)信會(huì)有更具腫瘤特異性的免疫調(diào)控分子，于是他回到學(xué)術(shù)界，加入梅奧醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行進(jìn)一步的探索。

適逢人類基因組計(jì)劃開展的契機(jī)，陳列平結(jié)合生物信息學(xué)分析從表達(dá)序列標(biāo)簽(EST)庫中尋找與B7家族具有相似性的分子，從而發(fā)現(xiàn)和表征了一系列新的B7家族分子，包括B7-H1[9]、B7-H2[10]、B7-H3[11]、B7-H4[12]、B7-H5[13]，PD-1H(VISTA)[14]，等等。在這些新通路中，陳列平帶領(lǐng)課題組發(fā)表了一系列重要文章，對于B7-H1的表達(dá)、生物學(xué)功能和阻斷PD-1/B7-H1通路而產(chǎn)生的抗腫瘤作用進(jìn)行了詳細(xì)研究和分析。之后他于2004年加入約翰·霍普金斯大學(xué)，與臨床合作者一起發(fā)起和推動(dòng)了第一個(gè)PD-1/B7-H1通路阻斷抗體在腫瘤病人中的臨床試驗(yàn)，從而打開了該通路應(yīng)用于腫瘤治療的大門，顯著提高了多種晚期/轉(zhuǎn)移腫瘤的反應(yīng)率，成為漫長人類癌癥治療史中的重大突破。接下來，讓我們聚焦于PD-1/B7-H1通路的發(fā)現(xiàn)和研究歷程，看看這一通路如何最終成功應(yīng)用于癌癥免疫治療。

1992年，Honjo獨(dú)立從凋亡的免疫細(xì)胞系中克隆了PD-1基因[15](PD-1的全稱是programmed cell death protein 1，即細(xì)胞凋亡蛋白1)。1999年，陳列平獨(dú)立克隆了B7-H1，并發(fā)現(xiàn)B7-H1可以促進(jìn)T細(xì)胞產(chǎn)生抑制性細(xì)胞因子IL-10，首次揭示了B7-H1可能具有免疫負(fù)調(diào)控作用[9]。1999年，Honjo也通過基因敲除小鼠揭示了PD-1的免疫負(fù)調(diào)控作用[16]。次年，Honjo和Freeman及Wood合作發(fā)現(xiàn)了PD-1/B7-H1的結(jié)合[17]，并將B7-H1改名為PD-L1。

首次揭示B7-H1在腫瘤免疫中作用的是陳列平在2002年發(fā)表于《Nature Medicine》的文章[18](圖4)。這項(xiàng)工作證明：B7-H1在絕大部分人的正常組織低表達(dá)，而在多種人類腫瘤組織上有高表達(dá)；并且B7-H1可以抑制T細(xì)胞反應(yīng)而促進(jìn)腫瘤生長，是一種潛在的腫瘤免疫逃逸機(jī)制。1個(gè)月后，東京大學(xué)的Minato組在《PNAS》上發(fā)表了類似的文章，印證了B7-H1在腫瘤免疫中的作用[19]。

圖4 陳列平 2002年《Nature Med》文章首次揭示B7-H1在腫瘤免疫中的作用

這里值得指出的是，這篇文章首次證明了B7-H1抗體可以在體內(nèi)阻斷B7-H1的腫瘤免疫抑制作用，比PD-1抗體更早證明有抗腫瘤作用，而且目前已成藥的三個(gè)B7-H1抗體，在臨床上與PD-1抗體有類似的腫瘤治療效果。其實(shí)，B7-H1在腫瘤微環(huán)境內(nèi)的特異性高表達(dá)才是決定PD抗體抗腫瘤效果好且副作用小的主要原因[20]。這也是為什么CTLA-4與PD通路相比，抗體效果弱而毒性高，且其配體不能作為治療靶點(diǎn)的一個(gè)重要原因。

接下來，陳列平在2004年又通過B7-H1的基因敲除小鼠進(jìn)一步證明了B7-H1的免疫抑制作用?；蚯贸∈笾粫?huì)出現(xiàn)輕微的自身免疫傾向，預(yù)示了阻斷B7-H1應(yīng)用于人體的安全性[21]。這一現(xiàn)象也被Arlene Sharpe和Gordon Freeman的獨(dú)立研究證明[22]。

2005年，陳列平首次證明用抗體阻斷PD-1可以在動(dòng)物模型中促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)，并提出腫瘤表面的B7-H1就像“分子盾牌”(molecular shield)一般抑制殺傷性T細(xì)胞對于腫瘤的殺傷作用[23]。Honjo[24]和陳列平的文章于2005年2月幾乎同時(shí)發(fā)表，事實(shí)上陳列平的文章投稿比Honjo還要早半年(圖5)。

如果仔細(xì)對比這兩篇文章，我們可以看到在Honjo的文章中，他們在皮下實(shí)體瘤模型中并沒有觀察到明顯的PD-1抗體的抗腫瘤作用，采用的是靜脈注射腫瘤細(xì)胞后向組織轉(zhuǎn)移的模型來證明(圖6(a))。這樣的腫瘤轉(zhuǎn)移模型在腫瘤免疫研究中并不常用，因?yàn)殡y以區(qū)分藥物到底是針對腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移還是對調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)起作用；而陳列平文章中用的是更有說服力的實(shí)體瘤模型，能夠更好地反映PD通路在腫瘤微環(huán)境內(nèi)的作用(圖6(b))。值得一提的是，《Science Translational Medicine》在關(guān)于2018諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的評論“A Nobel for immuno-oncology”[1]中展示的就是陳列平的這一數(shù)據(jù)。

此外，陳列平于2004年加入約翰·霍普金斯大學(xué)之后，大力推進(jìn)首個(gè)PD-1抗體在多種晚期癌癥中的臨床試驗(yàn)[25-26]。同時(shí)，他還開發(fā)了B7-H1在人類腫瘤組織中有效的染色方法，并倡導(dǎo)以B7-H1作為標(biāo)記分子預(yù)測臨床反應(yīng)[27]。

PD-1抗體臨床試驗(yàn)的結(jié)果于2010年首次被報(bào)道[25]；2012年，兩個(gè)大型PD-1[26]和B7-H1[28]抗體臨床試驗(yàn)結(jié)果在 《New England Journal of Medicine 》雜志上被報(bào)道。2013年，癌癥免疫治療被《Science》雜志評選為 “年度突破 ”(the breakthrough of the year)[29]。2014年和2016年，PD-1抗體和B7-H1抗體先后被美國藥監(jiān)局批準(zhǔn)，時(shí)至今日已被批準(zhǔn)應(yīng)用于黑色素瘤、肺癌、頭頸癌等十余種腫瘤[30]。其在多種腫瘤中突破性的反應(yīng)率和治愈率(圖7)，尤其是在晚期/轉(zhuǎn)移腫瘤中的療效(圖8)，改寫了腫瘤治療的歷史。

圖5 Honjo 2005年《Int Immunol》文章和陳列平 2005年《Cancer Res》文章對比

圖6 (a)B16 腫瘤的肝轉(zhuǎn)移[24]；(b)P815-B7-H1 腫瘤皮下生長曲線，G4: anti-PD-1抗體[23]

綜合以上分析，我們可以看出，陳列平最早奠定了將共信號(hào)分子應(yīng)用于癌癥治療的理論基礎(chǔ)，首次克隆B7-H1并闡明其在癌癥免疫中的作用，首次證明B7-H1抗體， 又與Honjo同時(shí)獨(dú)立證明PD-1抗體的癌癥治療作用，并身體力行推進(jìn)PD-1抗體的臨床試驗(yàn)，他對于癌癥免疫治療領(lǐng)域的貢獻(xiàn)不言而喻 (圖9)。

4 “免疫正?；备拍畹奶岢?/h2>

近期，陳列平于《Cell》雜志發(fā)表綜述文章[31]，分析了PD-1/B7-H1通路之所以能夠在臨床取得突破性治療效果且毒性較低的原因，并提出“免疫正常化”概念，總結(jié)了PD-1、B7-H1抗體區(qū)別于其他免疫治療方法的幾個(gè)特點(diǎn) (圖10)：

(1)B7-H1是一個(gè)腫瘤誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫逃逸機(jī)制。因?yàn)锽7-H1在很大程度上是被腫瘤浸潤T細(xì)胞識(shí)別腫瘤抗原而激活后所釋放的IFN-γ所誘導(dǎo)上調(diào)的，B7-H1通過結(jié)合T細(xì)胞上的PD-1而抑制T細(xì)胞的反應(yīng)，從而導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸的發(fā)生，因此可以被認(rèn)為是一個(gè)腫瘤中的“獲得性免疫抵抗”(adaptive immune resistance)機(jī)制[27]。

圖7 PD-1和B7-H1抗體在獲批的主要腫瘤類型中的反應(yīng)率[30]

圖9 兩位獲獎(jiǎng)?wù)吆完惲衅街饕暙I(xiàn)時(shí)間節(jié)點(diǎn)

圖10 PD抗體區(qū)別于其他免疫治療方法的一個(gè)重要特點(diǎn)在于“免疫正?；倍恰疤岣呋盵31]

(2)阻斷PD-1/B7-H1通路可以選擇性地調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫反應(yīng)。這主要是由于B7-H1表達(dá)只腫瘤特異性，在大多數(shù)正常人類組織中表達(dá)很低，而主要由IFN-?誘導(dǎo)而局部性地表達(dá)在腫瘤組織當(dāng)中。這一特點(diǎn)也使其區(qū)別于其他的免疫治療方法，因?yàn)樗鼈兊谋磉_(dá)或作用位點(diǎn)大多缺乏腫瘤特異性，不僅無法產(chǎn)生理想的治療效果，而且會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的整體性激活，而產(chǎn)生較強(qiáng)的免疫毒性。

(3)阻斷PD-1/B7-H1通路可以恢復(fù)腫瘤微環(huán)境中的免疫反應(yīng)。在一部分病人中，PD-1/B7-H1通路就像一個(gè)“總開關(guān)”(master switch)一般，決定著腫瘤微環(huán)境中免疫反應(yīng)的整體走向。因而，通過抗體阻斷該通路可以修復(fù)腫瘤中被抑制的免疫反應(yīng)，使得腫瘤“免疫正?；?。所以，在一些病人中，只需要注射一次抗體就可以激活腫瘤微環(huán)境中的免疫反應(yīng)，從而使得腫瘤縮小。

PD抗體療法的成功和“免疫正?；痹瓌t指引著新一代癌癥免疫治療方法的研究和開發(fā)方向。懷著對于腫瘤免疫治療堅(jiān)定的信念，陳列平教授帶領(lǐng)課題組仍在不斷探索和發(fā)現(xiàn)新的“免疫正?；狈肿?，將其作為新的靶點(diǎn)應(yīng)用于癌癥治療中，并結(jié)合其他手段多方面調(diào)控和激活腫瘤的免疫反應(yīng)，來進(jìn)一步提高癌癥的反應(yīng)率和治愈率。值得一提的是，陳列平教授在耶魯大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室最近發(fā)現(xiàn)了Siglec-15，一個(gè)全新的、與PD-1/B7-H1通路機(jī)制截然不同的“免疫正?；狈肿影悬c(diǎn)[32]，并開發(fā)了相應(yīng)的治療抗體用于多種晚期腫瘤的臨床試驗(yàn)。

我們相信，腫瘤免疫領(lǐng)域在陳列平等科學(xué)家們孜孜不倦的努力下，今后會(huì)有更多更好的發(fā)現(xiàn)和突破；同時(shí)也深信，在科研界、產(chǎn)業(yè)界以及全社會(huì)的共同努力下，癌癥在不遠(yuǎn)的將來，將不再是人類生命和健康的巨大威脅。

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