“倫敦病人”的科學(xué)價(jià)值

彭丹妮

“從未想過有生之年可能被治愈” 的一位倫敦艾滋病感染者，可能會成為全球3700多萬被這種疾病終身糾纏的患者中，第二個有望擺脫厄運(yùn)的人。

來自英國倫敦大學(xué)學(xué)院的病毒學(xué)專家 Ravindra Gupta等學(xué)者于3月5日發(fā)表在《自然》雜志上的研究成果表明，全球第二例被治愈的艾滋病患者可能已經(jīng)出現(xiàn)。此時(shí)，距離上一次奇跡發(fā)生已經(jīng)過去了12年。

這位繼“柏林病人”后再次被幸運(yùn)之神眷顧的治愈者，被稱為“倫敦病人”。他于2003年診斷出患有艾滋病，2012年又患上了霍奇金淋巴瘤。2016年5月接受了一名CCR5 基因突變捐贈者的干細(xì)胞移植后，該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，即便是高敏測試也無法在他血液中找到病毒。移植手術(shù)后16個月，即2017年9月開始，“倫敦病人”停用了HIV攜帶者需服用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，截至目前已經(jīng)連續(xù)停用18個月。

對“倫敦病人”的治療結(jié)果，Gupta更傾向于使用“長期緩解”或“功能性治愈”的說法，部分原因是目前研究人員尚未檢測患者血液以外的組織。他表示，“觀望上兩年后，再來談‘治愈更合適?！彼^功能性治愈，是指感染者體內(nèi)的病毒被完全抑制，用常規(guī)方法難以在病患血液中檢測出病毒。該研究團(tuán)隊(duì)的成員之一、來自英國劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究者莫海平（Hoi Ping Mok）接受《中國新聞周刊》采訪時(shí)指出，就當(dāng)前的醫(yī)學(xué)技術(shù)來說，治愈是斷然不能說得如此絕對的。

奇跡再現(xiàn)

正如有人所言，第一例治愈也許只是奇跡，但第二例治愈，就是科學(xué)。如果“倫敦病人”成功治愈，意味著“柏林病人”并非偶然現(xiàn)象，研究者得以對這種治療方法的機(jī)制有更加清晰的認(rèn)識。

“柏林病人”蒂莫西·布朗的治愈，是艾滋病研究史上舉世狂歡的病例?，F(xiàn)年52歲的布朗是一位美國人，1995年他在柏林居住期間患上艾滋病，又在2006年被診斷出急髓性白血病，這是一種致死率很高的血液癌癥。經(jīng)過三輪大劑量的化療，布朗不僅沒能控制住病情，還變得非常虛弱。骨髓移植成為他最后的生存機(jī)會。

腫瘤大夫杰羅· 胡特在為他進(jìn)行骨髓移植手術(shù)時(shí)，“異想天開”地選擇了具有艾滋病抗體的干細(xì)胞配型。這一治療過程頗為曲折。2007年2月，布朗接受了第一次骨髓移植，術(shù)后恢復(fù)很快，僅3個月后血液中就檢測不到HIV病毒了。但好景不長，同年年底，白血病意外復(fù)發(fā)。冒著5年生存率僅約一成的巨大風(fēng)險(xiǎn)，胡特決定再次為他進(jìn)行干細(xì)胞移植。

病毒學(xué)專家Ravindra Gupta。

好在命運(yùn)垂青，在停止抗病毒藥物治療并接受干細(xì)胞移植20個月之后，布朗體內(nèi)沒有病毒反彈情況，其后幾年的隨訪都表明他十分健康。布朗也被公認(rèn)為世界上唯一被治愈的艾滋病患者。

自布朗后，科學(xué)家們一直試圖復(fù)制這個奇跡。但后來的試驗(yàn)都不樂觀：很多患者在停服抗逆轉(zhuǎn)錄藥物9個月左右病毒復(fù)現(xiàn)，或死于癌癥。這些失敗使得科學(xué)家一度認(rèn)為布朗的治愈可能是一次意外的僥幸，直至“倫敦病人”的出現(xiàn)。

布朗究竟為何能治愈？科學(xué)界曾提出過幾個設(shè)想，也圍繞可能的原因進(jìn)行過探索。

一是骨髓移植前高侵略性的預(yù)處理，包括大劑量的化療與全身放射治療摧毀了他的免疫系統(tǒng);二是可能歸功于骨髓供體的CCR5基因變異;第三，可能是新植入的免疫系統(tǒng)攻擊原來機(jī)體細(xì)胞，也叫移植物抗宿主反應(yīng)，順帶消滅了殘存的HIV病毒。

來自美國艾莫利大學(xué)的幾位免疫學(xué)家通過動物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，預(yù)處理本身不能消滅HIV病毒，該研究已于2014年9月在線發(fā)表于《 PLOS Pathogens》?！鞍亓植∪恕苯邮芰巳喕?，以及兩次干細(xì)胞移植，并輔以全身放射治療;而“倫敦病人”僅進(jìn)行了一次骨髓移植，預(yù)處理過程主要是使用阿侖單抗等化療藥物進(jìn)行清髓，但沒有放療。因此，“倫敦病人”的情況也證實(shí)了這種假設(shè)的不成立。

更早些時(shí)候，美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬布列根婦女醫(yī)院的研究人員曾運(yùn)用骨髓移植治療兩例HIV感染者，但來自捐贈者的骨髓不含CCR5基因突變。在停用抗病毒藥物幾個月后，病毒卷土重來，該病例也被稱為“波士頓病人”。而兩例成功的治愈者，為其捐贈干細(xì)胞的供體 CCR5 基因均有一對關(guān)鍵突變。至此，這種治療方法取得成功的關(guān)鍵因素逐漸清晰起來。

“柏林病人的成功病例報(bào)告發(fā)布10年以后，這個新的病例證實(shí)了來自CCR5基因缺陷捐獻(xiàn)者的骨髓移植可以消除殘留病毒并且阻止病毒反彈?！?墨爾本大學(xué)彼得·多爾蒂感染與免疫研究所所長 Sharon Lewin接受媒體采訪時(shí)指出。

一個關(guān)鍵基因

艾滋病，即獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS），是由一種能夠感染人類免疫系統(tǒng)細(xì)胞的逆轉(zhuǎn)錄病毒HIV引起的。HIV侵入機(jī)體細(xì)胞后，將會和細(xì)胞結(jié)合在一起難以清除，且能夠潛伏數(shù)年甚至更長的時(shí)間。艾滋病患者會因機(jī)體抵抗力極度下降而出現(xiàn)多種嚴(yán)重感染，后期常引發(fā)惡性腫瘤，最終因全身衰竭而死亡。

目前最主流的治療方法俗稱雞尾酒療法，通過服用一些抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的藥物組合，可以使大多數(shù) HIV 病毒得到較大限度的抑制。自1996年美國華裔科學(xué)家何大一發(fā)明了這種雞尾酒療法以來，HIV感染者的壽命顯著延長，艾滋病已從過去人們眼里的絕癥演變?yōu)橐环N需終身服藥的慢性病。

“柏林病人”蒂莫西·布朗，全球第一例被治愈的艾滋病患者。

“艾滋病毒之所以無法治愈，是因?yàn)樗幸粋€儲存庫，亦即淋巴組織里邊的細(xì)胞帶有完全潛伏的病毒，而現(xiàn)有的藥物對這些病毒無效，因?yàn)樗幬锒际且诓《緩?fù)制的時(shí)候才發(fā)揮作用?！敝袊膊☆A(yù)防控制中心艾滋病首席專家邵一鳴告訴《中國新聞周刊》。

因此，“倫敦病人”這種療法的思路可大致歸納為：在治療癌癥時(shí)，通過清除病人原有的淋巴組織和細(xì)胞，順帶將HIV病毒儲藏庫“連根拔起”，而植入的新造血干細(xì)胞具有艾滋病毒抗性，可以避免殘存艾滋病毒的再次感染。

莫海平說，此次治療是清除了所有抑或僅部分被感染細(xì)胞依然值得商榷。不過只要HIV病毒是借助CCR5這種受體入侵，是否有病毒殘存與否已經(jīng)不重要了——因?yàn)橹踩氲腃CR5-△32型骨髓能夠守衛(wèi)患者免受感染侵?jǐn)_。

這種骨髓何以成為治療的關(guān)鍵？這要從艾滋病毒如何侵入說起。

幾乎所有HIV病毒攻擊人體免疫細(xì)胞都需要同時(shí)借助兩種蛋白質(zhì)才得以實(shí)現(xiàn)：一是主要受體CD4，另一種是充當(dāng)引路人的輔助受體CCR5或CXCR4。而絕大多數(shù)HIV病毒都利用CCR5這種輔助受體侵入細(xì)胞，這類病毒被稱為R5嗜性。

1990年代后期，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)CCR5基因發(fā)生突變而缺失32個堿基對時(shí)（被稱為CCR5-△32）時(shí)，HIV病毒就會被拒之門外。

“柏林病人”后，研究者試圖通過在CCR5基因上動手腳以實(shí)現(xiàn)HIV免疫的努力一直沒有停止，譬如人工分離△32變異基因，或在干細(xì)胞上進(jìn)行基因修飾等?！吨袊侣勚芸吠ㄟ^檢索美國臨床試驗(yàn)網(wǎng)上注冊的艾滋病治愈研究發(fā)現(xiàn)，在100多個正在進(jìn)行的試驗(yàn)中，與基因編輯有關(guān)的療法是一個重要類別。

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、艾滋病綜合研究中心主任張林琦告訴《中國新聞周刊》，從概念上來說，這個案例提供了再次的確認(rèn)，亦即——如果利用現(xiàn)在基因編輯的方法敲除或者抑制CCR5，很有可能產(chǎn)生類似的治療效果。

此類試驗(yàn)中，最廣為人知也飽受批評的，是2018年11月南方科技大學(xué)教授賀建奎“基因編輯嬰兒”。他的試驗(yàn)通過CRISPR/Cas9技術(shù)對胚胎進(jìn)行編輯與修改，使CCR5基因失去活性。但賀建奎是在胚胎而非體細(xì)胞上進(jìn)行基因修飾，此舉意味著會影響人類基因庫，其存在的諸多風(fēng)險(xiǎn)與倫理問題招致了世界范圍的強(qiáng)烈譴責(zé)。但Gupta說， 在艾滋病感染者身上進(jìn)行CCR5基因編輯是正當(dāng)?shù)模暗诙€病例意味著，這種思路值得研究，并且，它或許是目前為止通往HIV治愈路上最有希望的方向?！?/p>

美國國立衛(wèi)生研究院國家過敏與傳染病研究所負(fù)責(zé)人Anthony Fauci接受《中國新聞周刊》采訪時(shí)指出，在整個根治艾滋病的研究領(lǐng)域，在感染者體外修飾CCR5基因然后再注入體內(nèi)是一種有前景的嘗試，但需要在非常專業(yè)的研究中心指導(dǎo)下完成;此外，激活患者免疫系統(tǒng)來抑制甚至消滅病毒也是一個方向。還有一些研究試圖激活潛伏病毒再殺死，但到目前為止還沒有取得過成功。

難以推廣

盡管理論機(jī)制逐漸明朗，但是多數(shù)專家承認(rèn)，諸多原因使得該治療方案的可推廣性很弱，并不切實(shí)可行。“倫敦病人”的出現(xiàn)，更多是在科學(xué)探索而非實(shí)踐意義上體現(xiàn)了其研究價(jià)值。

對于絕大多數(shù)的艾滋病患者來說，接受這項(xiàng)手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于獲益：多位艾滋病專家告訴《中國新聞周刊》，通過服藥可以對HIV病毒起到很好的抑制作用，他們的生存預(yù)期已與普通人無異。邵一鳴認(rèn)為，移植骨髓本身的死亡率很高，而艾滋病患者的死亡率已經(jīng)控制在5%以下了，所以，“就沒有必要去冒幾十倍的風(fēng)險(xiǎn)了”。

骨髓移植手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)是顯而易見的。據(jù)莫海平介紹，具體而言，至少包括更換免疫系統(tǒng)過程中可能出現(xiàn)感染、化療帶來的副作用以及骨髓不匹配引發(fā)的移植物抗宿主病等。

全身性地更換免疫系統(tǒng)，意味著手術(shù)過程中的絲毫差池都可能會成為對脆弱病人的致命一擊。莫海平坦言，這種方法與其說是一項(xiàng)療法，毋寧說是一個實(shí)驗(yàn)。應(yīng)對這些高風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)生必須最大程度地保證安全，以及強(qiáng)大的監(jiān)護(hù)機(jī)制——而這樣理想的情況，只能存在于實(shí)驗(yàn)室環(huán)境。

另一個風(fēng)險(xiǎn)則在于，當(dāng)HIV病毒不選擇CCR5基因引路，這種方法就無能為力。這項(xiàng)研究在骨髓移植前對他的感染路徑進(jìn)行了識別，確認(rèn)“倫敦病人”屬于R5嗜性。不過HIV病毒選擇哪種輔助受體并無規(guī)律可尋，而且復(fù)制過程中具有高變性。一般而言，患者感染的早期，絕大多數(shù)病毒都是R5嗜性，不過科學(xué)家對其為何表現(xiàn)出這種特點(diǎn)的原因尚未解開。

因此，對于“倫敦病人”來說，盡管概率很低，但如果殘存病毒不按常理出牌，選擇CXCR4這種通路，那么他依然有感染的可能性。

Gupta等人的論文中還提到，除“柏林病人”外，此前也有一位HIV感染者進(jìn)行了CCR5-△32型干細(xì)胞移植手術(shù)。但治療卻以失敗告終，原因即在于手術(shù)三周后，殘存病毒從CXCR4這道門攻入。

此外，其苛刻的條件使得這項(xiàng)療法適用范圍極其有限?！盎颊哂钟心[瘤，又感染艾滋病，并且需要能夠找到匹配的CCR5基因缺陷的捐贈者配型。動用大量的資源，包括昂貴的治療費(fèi)用，才能使得手術(shù)成為現(xiàn)實(shí)?！睆埩昼缡钦f。莫海平補(bǔ)充說，腫瘤需特定為血癌，而且到了必須進(jìn)行骨髓移植的程度?！斑@些條件實(shí)際上相當(dāng)不常見”。

供體匱乏也是問題。全世界除歐洲血統(tǒng)攜帶CCR5-△32突變型純合子的比例能達(dá)到約1%，世界其他地區(qū)人種存在這種基因缺陷的比例幾乎為零，符合捐贈條件的人群微乎其微。更不必說骨髓移植動輒幾十萬的手術(shù)費(fèi)用，相較而言，服用艾滋病抗轉(zhuǎn)錄藥物的花費(fèi)一年僅幾千元左右。

張林琦認(rèn)為，兩例病人的治療其實(shí)是非常極端的例子，不具有廣泛性，但是它在科學(xué)概念上提出了值得探索的一些思路?！翱梢酝ㄟ^這些病例去了解，如果患者的艾滋病毒真的被清除了，它的清除機(jī)制到底是什么？是把CCR5基因敲除或通過其他的機(jī)制實(shí)現(xiàn)的？這種移植過程中所產(chǎn)生的很多免疫反應(yīng)，是不是也可以幫助清除病毒？”

“企圖在幾千萬HIV感染者中推廣這種治療方式顯然是不切實(shí)際的，但類似的研究能夠幫助到終極目標(biāo)——治愈的最終實(shí)現(xiàn)?！庇ǖ戏虼髮W(xué)臨床傳染病醫(yī)師安德魯·弗里德曼告訴《中國新聞周刊》。

杰羅·胡特也表示，這種治療方式只適用于非常有限的小部分患者。但他希望這項(xiàng)研究成果能夠重新喚起醫(yī)學(xué)界對CCR5基因療法的熱情?！拔覀兤谂握嬲耐黄频絹怼?。