對人體細胞進行普查

海生

我們所做的一切，從運動到思考，從消化到睡覺，都依賴于各種不同的細胞：有盤狀的紅細胞，有纖長的神經(jīng)細胞，有能伸縮的肌肉細胞……這些形態(tài)和分工不同的細胞結(jié)合在一起形成了我們的組織和器官，使我們成為復雜的有機體。

但是，迄今為止我們?nèi)匀徊荒芰谐錾砩纤蓄愋偷募毎?，許多細胞到底做什么的，對我們依然是個謎。

現(xiàn)在，“人類細胞圖譜計劃”準備對人身上的細胞來一次全面的普查：鑒別和定位我們所擁有的每一種類型的細胞。這個項目一旦完成，必將像已完成的“人類基因組計劃”一樣，讓我們對自己的身體有更徹底的了解，并為許多疾病的成因和治療方案提供新的思路。

給細胞分類和定位

了解細胞就是了解生命，如果你不知道哪些地方有哪些細胞，也不知道它們是如何工作的，你就不能說你真正懂生物學。

了解細胞，得從對它們的分類開始。150多年來，研究人員發(fā)明了各種對細胞分類的辦法：或根據(jù)它們的大小和形狀;或根據(jù)它們在體內(nèi)的位置;或根據(jù)它們對染料的反應;以及最近，又根據(jù)它們制造的蛋白質(zhì)。這些不同的分類辦法，有時又組合起來使用。每發(fā)明一種新的細胞分類法，細胞類型的數(shù)量就繼續(xù)增加。今天的教科書把人體37萬億個細胞分成了300多種類型。

“人類細胞圖譜計劃”的第一個任務(wù)就是使用一種全新的、也更強有力的細胞分類法——根據(jù)細胞內(nèi)所激活的基因來對細胞進行分類。

這是什么意思呢？得好好解釋一下。

除了少數(shù)例外，我們身上的所有細胞，不論屬于什么類型，都含有完全相同的一套遺傳密碼。我們的基因組里有大約2萬個基因，但并不是每個基因都能在一個細胞中得到表達的。例如，我們長頭發(fā)是由基因控制的，這個毛發(fā)基因同時存在于包括肝細胞和毛囊細胞在內(nèi)的所有細胞中。但顯然，它僅在毛囊細胞中得到表達，在肝細胞中，它沒得到表達。

所以，每個細胞都僅能控制部分基因獲得表達，細胞類型不同，所表達的基因也不同。而弄清楚一個細胞中哪些基因是活躍的，以及活躍程度如何，這就是“人類細胞圖譜計劃”的主要目標之一。為此，生物學家需要為每一個細胞創(chuàng)建一個基因表達譜，然后把細胞歸屬于不同類型。

目前，科學家已經(jīng)發(fā)明了很先進的分析技術(shù)，可以一次性輸入數(shù)十萬個細胞，然后很快獲得它們各自分屬的細胞類型。一種稱為“樹突狀細胞”的免疫細胞，原先被認為是無差別的，但科學家通過這種分類手段卻立即發(fā)現(xiàn)了差別：根據(jù)基因表達譜的不同，樹突狀細胞至少可分成兩個細胞亞群。

給體內(nèi)的細胞定位是“人類細胞圖譜計劃”的第二個任務(wù)。因為要真正了解我們的身體是如何工作的，我們需要能夠精確定位組織中的單個細胞。如果說“給細胞創(chuàng)建基因表達譜”類似于人口普查中調(diào)查一個人的受教育程度、就業(yè)狀況等信息，那么“給細胞定位”類似于查一個人的戶籍或者居住地。

在過去五年里，細胞定位技術(shù)也取得了巨大的進步。

“人類細胞圖譜計劃”

小試牛刀

盡管“人類細胞圖譜計劃”還處于早期階段，但已經(jīng)取得不少突破性的發(fā)現(xiàn)。

比如，威爾姆斯腫瘤是一種最常見的兒童腎癌，迄今通常是通過化療來治療的，但效果并不好。英國劍橋大學的科學家最近研究了腎細胞的基因表達譜，表明威爾姆斯腫瘤細胞類似于未完全發(fā)育成熟的細胞?；谶@一發(fā)現(xiàn)，他們建議使用一種更好的替代治療：給威爾姆斯腫瘤細胞提供機會繼續(xù)“發(fā)育”，促使它們變成無害的成熟腎細胞。這可能發(fā)明出一種治療兒童癌癥的全新方式。

也許最令人驚訝的是，2018年8月份，兩個研究小組在肺泡內(nèi)膜發(fā)現(xiàn)了一種前所未知的細胞類型，它們很可能是囊性纖維化的真正病因。囊性纖維化是北歐人最常見的單基因缺陷導致的疾病，這種病會導致粘液在肺部積聚，反復感染和早夭。當身體不能制造足夠多的一種叫做CFTR的蛋白質(zhì)時，就會得這種病。

30年來，我們一直認為CFTR蛋白是由肺部的纖毛細胞制造的。然而新的研究顯示，大部分CFTR蛋白其實是由新發(fā)現(xiàn)的一種細胞制造的。俗話說“對癥下藥”，找到了真正的病根，將給囊性纖維化患者帶來福音。

上述這些疑難雜癥曾一直困擾著人類，如今隨著“人類細胞圖譜計劃”的推進，已經(jīng)可以看到治療的曙光。但是，“人類細胞圖譜計劃”遠遠不止用于解決個別疑難雜癥，就像“世界地圖集”不單單為某次航海提供服務(wù)，而是成為整個航海的基礎(chǔ)，“人類細胞圖譜計劃”也必將成為探索所有人體生物學的基礎(chǔ)。

細胞到底是什么？

大多數(shù)細胞是肉眼看不見的，但沒有它們，就沒有生命。

1660年代，英國科學家羅伯特·胡克通過自制的顯微鏡觀察軟木片時，第一次發(fā)現(xiàn)了細胞，并以此命名。此后，科學家花了200年的時間才意識到細胞的重要性：細胞是生命最基本的單元——所有的生物都由一個或多個細胞組成。

細胞內(nèi)部包含一系列驚人的微小結(jié)構(gòu)，例如基因組所在的細胞核，負責產(chǎn)生能量的線粒體，以及制造蛋白質(zhì)和脂肪的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，等等。所有這些細胞器都被細胞膜包裹著，細胞膜就像海關(guān)，只允許某些特定的商品進出。

人類細胞如果不分化，就什么都不是。最小的是50微米長的精子。你可以將它跟卵細胞比較一下，卵細胞直徑約為1毫米（或者1000微米），肉眼就能看到。而一個神經(jīng)細胞從下脊髓延伸到大腳趾，可以長達1米多。

它們扮演的角色也多種多樣。神經(jīng)細胞通過電脈沖和化學通道接收、處理和傳輸信息。耳朵中的纖毛細胞將振動轉(zhuǎn)變成電脈沖，使之成為我們所感知的聲音。免疫細胞在其內(nèi)部攜帶致命的化學物質(zhì)，用它們來清除被感染或發(fā)生癌變的細胞，等等。每種類型的細胞都有賴其他類型的細胞來維持它們。例如，幾乎所有的細胞都依賴紅細胞給它們帶去氧氣。

所有類型的細胞最早出現(xiàn)在胚胎中，胚胎中不同區(qū)域的細胞暴露于含不同蛋白質(zhì)的“雞尾酒”中，促使它們表達特定的一些基因，從而發(fā)展成不同類型的細胞。

即使在成熟細胞中，活躍基因的數(shù)量也各不相同。如果是一個快速分裂的細胞，活躍基因的數(shù)量可能達到5000至6000個。但如果是一個“安靜”的細胞，活躍基因可能只有1000至2000個。

基因表達譜

我們知道，幾乎人體的每一個細胞中都含有整套人類基因組。但是在不同種類的細胞中，這些基因的活躍程度是不一樣的。比如在肝細胞中，控制毛發(fā)生長的基因可能就不活躍了。一個細胞的基因表達譜就是對人類基因組里的每一個基因列出它在該細胞中的活躍程度。人類基因組擁有2萬多個基因，這意味著一個細胞的基因表達譜就擁有2萬多條“譜線”：橫坐標是一個個基因，縱坐標是它們各自的活躍程度。