王莉， 鄭佳麗， 高蓉

1平?jīng)鍪腥嗣襻t(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(甘肅平?jīng)?744000)； 2甘肅醫(yī)學(xué)院病理教研室(甘肅平?jīng)?744000)

腦梗死是腦血管疾病中最常見(jiàn)的一種，患病人數(shù)占到了腦血管疾病中的70%[1]。腦梗死具有致殘率高、發(fā)病率高和復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)，以50歲以上的老年人為多發(fā)群體，而且腦梗死在急性期發(fā)作的死亡率最高能達(dá)到15%，而剩下存活的腦梗死患者致殘率也是占到了一半左右[2]。腦梗死可以造成患者的運(yùn)動(dòng)障礙和智能障礙，但是，在早期腦梗死患者輕度功能障礙通常不能及時(shí)感知，嚴(yán)重影響到了患者的治療進(jìn)程和恢復(fù)時(shí)間[3]。本研究通過(guò)選取130例腦梗死患者，使用茴拉西坦聯(lián)合靜脈溶栓對(duì)其進(jìn)行治療，對(duì)患者治療前后腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)水平進(jìn)行檢測(cè)比較，采用NIHSS評(píng)分表對(duì)患者治療前后神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)分比較，并觀察患者的治療效果和不良反應(yīng)情況。具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2017年1—12月在我院確診的腦梗死患者130例，其中男68例，女62例，年齡40～70歲，平均(48.4±8.4)歲。將這130例患者按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為常規(guī)治療組和聯(lián)合治療組，其中常規(guī)治療組患者65例，男33例，女32例，平均年齡為(49.2±5.6)歲，聯(lián)合治療組患者65例，男35例，女30例，平均年齡為(52.3±4.2)歲。兩組患者在性別、年齡上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。入選標(biāo)準(zhǔn)：所有患者皆經(jīng)頭顱CT檢測(cè)確診為缺血性卒中；患者腦功能損害持續(xù)時(shí)間超過(guò)1 h；發(fā)病時(shí)間在4～5 h之間；入院前沒(méi)有經(jīng)過(guò)其他醫(yī)院治療或者自主治療；患者家屬同意簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者近3個(gè)月有頭顱外部損傷經(jīng)歷；患者近3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)心肌梗死狀況；對(duì)本次藥物過(guò)敏患者；嚴(yán)重的心肝腎功能障礙者；患者近期做過(guò)重大的外科手術(shù)不能參與治療；處于妊娠期的患者不能進(jìn)行治療。本研究患者及家屬均已知情，并簽署同意書(shū)，且獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2 方法

1.2.1 治療及分組 在治療前兩組患者首先進(jìn)行降壓、調(diào)節(jié)血脂、抗血小板聚集、腦細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)支持和改善血液循環(huán)等常規(guī)治療，待病情穩(wěn)定開(kāi)始對(duì)兩組患者進(jìn)行用藥治療。常規(guī)治療組患者單獨(dú)使用重組人組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)靜脈溶栓進(jìn)行治療，使用rt-PA的總量不得超過(guò)20 mg，標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量按0.9 mg/kg進(jìn)行。首先對(duì)患者給予rt-PA溶栓總量的10%，進(jìn)行滴注5 min，然后再把剩下的90% rt-PA溶栓劑加入250 mL的生理鹽水，用時(shí)45～60 min進(jìn)行滴注完成。聯(lián)合治療組患者在常規(guī)治療組靜脈溶栓治療的基礎(chǔ)上，加以茴拉西坦進(jìn)行口服使用，每次300 mg，2次/d，兩組連續(xù)治療3個(gè)月后觀察治療效果。

1.2.2 雙抗體夾心法檢測(cè)TNF-α、VEGF表達(dá) 采集兩組患者治療前后的清晨空腹靜脈血5 mL于抗凝試管中，使用離心機(jī)以每分鐘2 000×g的速度進(jìn)行血清分離，持續(xù)分離10 min，提取血樣上清液，放在-20℃的環(huán)境保存待測(cè)。采用雙抗體夾心法對(duì)兩組患者治療前后的TNF-α、VEGF進(jìn)行檢測(cè)，將待測(cè)血清吸附在微量滴板的小孔里進(jìn)行洗滌，加入待測(cè)抗原，如過(guò)兩者是特異的，則會(huì)產(chǎn)生結(jié)合反應(yīng)，把多出來(lái)的抗體洗除，然后加入與待測(cè)抗原中呈現(xiàn)出特異反應(yīng)的酶聯(lián)抗體，使其形成“夾心”現(xiàn)象，接著加入該酶的底物，如果能看到有色的酶解產(chǎn)物產(chǎn)生，則說(shuō)明在孔壁上存在著相對(duì)應(yīng)的抗原，從而通過(guò)顯色后讀取濃度的具體數(shù)據(jù)來(lái)計(jì)算出TNF-α、VEGF的表達(dá)水平。

1.2.3 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)GFAP、NSE的表達(dá) 將待測(cè)的標(biāo)本和酶標(biāo)物嚴(yán)格按照ELISA試劑盒說(shuō)明書(shū)操作步驟與和固相載體產(chǎn)生反應(yīng)作用，將固相載體反應(yīng)的復(fù)合物經(jīng)過(guò)洗滌與其他物質(zhì)分離，加入酶反應(yīng)底物，經(jīng)過(guò)酶的催化作用形成有色物質(zhì)，根據(jù)顏色的深淺進(jìn)行定性或定量分析GFAP、NSE的水平。

1.2.4 神經(jīng)功能評(píng)分 神經(jīng)功能NIHSS評(píng)分采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)收錄的卒中量表進(jìn)行計(jì)算，分?jǐn)?shù)越高則表示神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重。卒中量表包括意識(shí)水平、意識(shí)水平提問(wèn)、水平指令、凝視、視野、面癱、左上肢運(yùn)動(dòng)、右上肢運(yùn)動(dòng)、左下肢運(yùn)動(dòng)、右下肢運(yùn)動(dòng)、肢體共濟(jì)失調(diào)、語(yǔ)言、構(gòu)音障礙、忽視癥等11個(gè)項(xiàng)目，評(píng)分越高表示中風(fēng)越嚴(yán)重。神經(jīng)功能正常0～1分，輕微神經(jīng)功能障礙2～4分，中度中風(fēng)為5～8分，中重度中風(fēng)為8～10分。比較兩組患者神經(jīng)功能NIHSS評(píng)分，分析兩組患者治療前后的神經(jīng)功能。

1.2.5 療效判斷 將兩組患者的治療效果分為顯效、有效和無(wú)效3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。顯效：患者神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分下降90%～100%，臨床病癥及體征基本恢復(fù)正常；有效：患者神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分下降18%～89%，臨床病癥及體征得到顯著改善和恢復(fù)；無(wú)效：患者神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分下降0～17%，臨床病癥和體征無(wú)變化甚至病情惡化。總有效率=顯效+有效。

1.2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組患者在治療后出現(xiàn)不同程度的出血情況，觀察兩組患者治療后的顱內(nèi)出血、牙齦出血、皮膚黏膜出血情況，統(tǒng)計(jì)兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率并進(jìn)行比較。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)數(shù)資料采用百分率描述，組間比較采用2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用進(jìn)行描述，采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清指標(biāo)TNF-α、VEGF比較 兩組患者治療后的TNF-α水平相比治療前均明顯降低(P<0.05)，且聯(lián)合治療組治療后的TNF-α水平明顯低于常規(guī)治療組治療后(P<0.05)。兩組患者治療后的VEGF水平相比治療前均明顯升高(P<0.05)，且聯(lián)合治療組治療后的VEGF水平明顯高于常規(guī)治療組治療后(P<0.05)。見(jiàn)表1。

項(xiàng)目例數(shù)TNF-α(pg/mL)VEGF(ng/L)治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值常規(guī)治療組6556.38±6.1832.18±3.8526.800.00287.32±39.54312.44±39.263.630.00聯(lián)合治療組6556.26±6.3520.76±3.1440.400.00288.64±38.27368.75±48.7710.420.00t值0.1118.530.197.25P值0.890.010.870.04

2.2 兩組患者治療前后神經(jīng)功能指標(biāo)GFAP、NSE比較 兩組患者治療后的神經(jīng)功能指標(biāo)GFAP、NSE相比治療前明顯降低(P<0.05)，且聯(lián)合治療組患者治療后的GFAP、NSE水平顯著低于常規(guī)治療組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后神經(jīng)功能NIHSS評(píng)分比較 兩組患者治療后的NIHSS評(píng)分與治療前相比顯著降低(P<0.05)，且聯(lián)合治療組患者治療后的NIHSS評(píng)分顯著低于常規(guī)治療組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者治療效果比較 常規(guī)治療組的治療總有效率顯著低于聯(lián)合治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

項(xiàng)目例數(shù)GFAP(pg/mL)NSE(ng/mL)治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值常規(guī)治療組658.04±2.625.21±1.637.390.0039.74±4.7523.72±2.8923.230.00聯(lián)合治療組658.10±2.363.64±1.6612.460.0039.65±4.7612.02±1.6641.190.00t值0.145.440.1128.30P值0.880.040.890.00

表3 兩組患者治療前后神經(jīng)功能NIHSS評(píng)分比較 分

2.5 兩組患者不良情況比較 常規(guī)治療組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于聯(lián)合治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

3 討論

腦梗死形成的主要原因是由于腦部供血不足，引起大腦周?chē)毖?、缺氧，造成局部腦組織出現(xiàn)壞死和軟化的現(xiàn)象[4]。目前腦梗死是導(dǎo)致我國(guó)患者傷殘、死亡的主要疾病，并且具有較高的復(fù)發(fā)率，在五年以?xún)?nèi)的復(fù)發(fā)率能達(dá)到30%，嚴(yán)重影響了我國(guó)居民的身體健康和生活質(zhì)量的提高[5]。所以，做到腦梗死早期診斷和治療，對(duì)患者來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。目前醫(yī)學(xué)上治療腦梗死研究的關(guān)鍵，主要是改善患者神經(jīng)功能的損傷，采取的治療主要是靜脈溶栓治療，也是推薦較多的一種方法，在醫(yī)學(xué)上廣泛應(yīng)用[6]。

表4 兩組患者治療效果比較 例(%)

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組和常規(guī)治療組患者治療后的TNF-α水平相比治療前明顯降低，且聯(lián)合治療組治療后的TNF-α水平明顯低于常規(guī)治療組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明茴拉西坦聯(lián)合靜脈溶栓可以降低患者TNF-α水平。TNF-α作為一種炎性因子，在腦梗死患者中，尤其是急性時(shí)期，水平顯著增加，在不同的患病階段，TNF-α發(fā)揮的作用也各不相同[7-8]。聯(lián)合治療組和常規(guī)治療組患者治療后的VEGF水平相比治療前明顯升高，且聯(lián)合治療組治療后的VEGF水平明顯高于常規(guī)治療組治療后。說(shuō)明VEGF在腦梗死中發(fā)揮著重要的作用。VEGF屬于一種糖蛋白，在神經(jīng)功能中的作用是：促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、抑制細(xì)胞的凋亡[9]；對(duì)血管的滲透性和腦組織水腫有調(diào)節(jié)作用[10]。隨著腦梗死面積的增加，血清中VEGF水平逐漸升高，VEGF是檢測(cè)腦梗死的一個(gè)重要指標(biāo)。聯(lián)合治療組和常規(guī)治療組患者治療后的神經(jīng)功能指標(biāo)GFAP、NSE相比治療前明顯降低，且聯(lián)合治療組患者治療后的GFAP、NSE水平顯著低于常規(guī)治療組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GFAP是星形膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志性酸性蛋白，主要的作用是保護(hù)和支持神經(jīng)元，還有營(yíng)養(yǎng)促進(jìn)作用，并且在神經(jīng)元的電生理過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用[11]。NSE屬于一種特異性蛋白，是神經(jīng)元、腦膠質(zhì)細(xì)胞、星形細(xì)胞重要的組成成分，當(dāng)腦損傷和腦梗死發(fā)生時(shí)，NSE水平會(huì)出現(xiàn)異常，大量細(xì)胞受損后NSE會(huì)被釋放[12-13]。因此NSE、GFAP水平和腦梗死的程度有緊密聯(lián)系，是對(duì)腦損傷判定的重要指標(biāo)。

本研究中，聯(lián)合治療組和常規(guī)治療組患者治療后的NIHSS評(píng)分相比治療前明顯降低，且聯(lián)合治療組患者治療后的NIHSS評(píng)分顯著低于常規(guī)治療組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明茴拉西坦聯(lián)合靜脈溶栓可以降低患者的神經(jīng)功能評(píng)分，有助于患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，與吳波[14]的研究結(jié)果保持一致?；颊唧w內(nèi)NSE、GFAP水平，減少都會(huì)神經(jīng)元是損害，茴拉西坦藥物治療有助于患者神經(jīng)元的恢復(fù)，從而提高患者的神經(jīng)功能。對(duì)兩組患者的治療效果進(jìn)行比較，茴拉西坦聯(lián)合靜脈溶栓治療效果顯著高于靜脈溶栓，且不良反應(yīng)顯著低于靜脈溶栓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明茴拉西坦聯(lián)合靜脈溶栓治療效果優(yōu)于單一靜脈溶栓組，安全性較高。李娜娜等[15]指出，腦梗死患者發(fā)病治療時(shí)間是急性腦梗死和腦卒患者治療效果的重要影響因素，治療時(shí)間越延長(zhǎng)，患者預(yù)后恢復(fù)水平越差。

綜上所述，本研究通過(guò)對(duì)腦梗死患者，分別采用茴拉西坦和靜脈溶栓兩種不同的治療方式進(jìn)行治療，得出茴拉西坦聯(lián)合靜脈溶栓治療腦梗死效果顯著，可以改善患者TNF-α、VEGF、GFAP、NSE水平，有助于患者神經(jīng)功能恢復(fù)，值得在臨床醫(yī)學(xué)上推廣應(yīng)用。然而，本研究樣本含量有限，隨訪時(shí)間較短，有待大樣本，多中心研究去證實(shí)相關(guān)結(jié)論。