沈雅平，相彩霞

(浙江省嵊州市人民醫(yī)院兒科，浙江 嵊州 312400)

川崎病是較為多見(jiàn)的血管炎癥性疾病。流行病學(xué)研究顯示，川崎病的發(fā)生率可達(dá)334/10萬(wàn)～566/10萬(wàn)左右[1]。在合并有自身免疫功能紊亂的人群中，川崎病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可持續(xù)性上升。臨床上主要通過(guò)口服阿司匹林等治療川崎病，其能夠通過(guò)改善血液流變學(xué)，抗血小板聚集，并能夠保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等，降低惡性心血管結(jié)局事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但單純阿司匹林治療后，患者的皮膚黏膜癥狀仍然較為明顯，治療后冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍然較高[2]。丙種球蛋白(MG)能夠通過(guò)中和體內(nèi)的自身免疫性抗體，穩(wěn)定體內(nèi)的氧化應(yīng)激指標(biāo)，降低血管內(nèi)皮的持續(xù)性氧化損傷等，進(jìn)而輔助治療川崎病[3-4]。以往部分研究探索了MG在改善川崎病患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)過(guò)程中的作用，但對(duì)于治療后的血管內(nèi)皮相關(guān)指標(biāo)或者心功能的指標(biāo)分析不足。為了進(jìn)一步指導(dǎo)臨床上川崎病的診療，本次研究對(duì)84例川崎病患兒進(jìn)行回顧性分析，旨在探討MG聯(lián)合阿司匹林治療川崎病的臨床效果，報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2013年4月至2017年1月嵊州市人民醫(yī)院收治的川崎病患兒84例進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)不同治療方案將其分為對(duì)照組、研究組各42例。對(duì)照組中，男25例，女17例；年齡為6個(gè)月～6歲，平均(2.9±1.6)歲；心率為(109.8±9.1)次/min；病情分期：Ⅰ期14例，Ⅱ期16例，Ⅲ期8例，Ⅳ期4例；病程為(12.6±3.8)天。研究組中，男22例、女20例；年齡為6個(gè)月～6歲，平均(3.1±1.5)歲；心率為(110.7±10.0)次/min；病情分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期19例，Ⅲ期9例，Ⅳ期3例；病程為(13.2±4.7)天。兩組患兒的年齡、性別、病情分期、心率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，兩組研究對(duì)象均衡性較好。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)

①對(duì)川崎病患兒的診斷、病情分期標(biāo)準(zhǔn)參考第10屆國(guó)際川崎病會(huì)議修訂的小兒川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)(2012版)；②患兒年齡范圍在6個(gè)月～6歲；③病情分期：Ⅰ～Ⅳ期；④患兒發(fā)熱超過(guò)5天。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)

①伴有先心病、心臟瓣膜疾病；②腫瘤疾病；③血液系統(tǒng)疾??；④既往MG耐藥者；⑤對(duì)治療藥物具有嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)；⑥具有肝腎功能疾病、凝血功能疾病、出血性風(fēng)險(xiǎn)疾病。

1.3治療方法

患兒入組后完成相關(guān)檢查，即根據(jù)分組結(jié)果給予相應(yīng)的治療。對(duì)照組：給予阿司匹林(國(guó)藥準(zhǔn)字H20173209)，50mg·d-1·kg-1，口服，體溫及炎癥反應(yīng)指標(biāo)如CRP恢復(fù)正常后72h，改為5mg·d-1·kg-1，持續(xù)性口服直至血小板及紅細(xì)胞沉降率恢復(fù)正常。研究組：在口服阿司匹林的同時(shí)，聯(lián)合MG(國(guó)藥準(zhǔn)字S20070027)治療，2g/kg，單次靜脈注射，連續(xù)治療2d。

1.4觀察指標(biāo)及血清學(xué)的檢測(cè)方法

檢測(cè)并比較兩組患兒治療前后的血清基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體(AECA)、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腦鈉肽(BNP)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)、內(nèi)皮抑素(ES)、內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)。對(duì)比兩組的黏膜充血時(shí)間、手足腫脹時(shí)間、發(fā)熱時(shí)間和淋巴結(jié)消散時(shí)間。

清晨采集空腹靜脈血，按照10 000r/min進(jìn)行離心分離血清，-20℃保存待測(cè)，采集標(biāo)本后1周內(nèi)檢測(cè)MMP-9、AECA、ANCA、BNP，采用瑞士羅氏全自動(dòng)生化分析儀E170模塊進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上海泰康生物科技有限公司；CRP、TNF-α、IL-6、VEGF、ES、eNOS的檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自南京碧云天生物科技有限公司。

1.5療效標(biāo)準(zhǔn)

顯效：患兒臨床癥狀和體征消失時(shí)間≤5d，患兒的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均恢復(fù)正常，影像學(xué)檢查患兒冠狀動(dòng)脈無(wú)擴(kuò)張跡象；有效：患兒臨床癥狀和體征消失時(shí)間≤8d，患兒的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均恢復(fù)正常，影像學(xué)檢查患兒冠狀動(dòng)脈無(wú)擴(kuò)張跡象；無(wú)效：患兒臨床癥狀和體征12d內(nèi)未見(jiàn)改善甚至加重，患兒的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)未見(jiàn)改善，影像學(xué)檢查患兒冠狀動(dòng)脈有嚴(yán)重?cái)U(kuò)張甚至形成動(dòng)脈瘤。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組患兒血清MMP-9、AECA、ANCA和BNP水平的比較

治療前，研究組與對(duì)照組的血清MMP-9、AECA、ANCA、BNP水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，研究組的血清MMP-9、AECA、ANCA、BNP水平均顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2兩組患兒的血清炎癥因子和血管內(nèi)皮相關(guān)因子水平的比較

治療前，研究組與對(duì)照組的血清CRP、TNF-α、IL-6、VEGF、ES、eNOS水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，研究組的血清CRP、TNF-α、IL-6、VEGF、ES水平均顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)，研究組的血清e(cuò)NOS水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3兩組患兒的臨床癥狀緩解時(shí)間的比較

研究組的黏膜充血時(shí)間、手足腫脹時(shí)間、發(fā)熱時(shí)間、淋巴結(jié)消散時(shí)間均顯著低于對(duì)照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表3。

表1 兩組患兒血清MMP-9、AECA、ANCA和BNP水平的比較結(jié)果

表 2 兩組患兒血清炎癥因子和血管內(nèi)皮相關(guān)因子水平的比較結(jié)果

表3 兩組患兒臨床癥狀緩解時(shí)間的比較 結(jié)果(天，

2.4兩組患兒的臨床療效的比較

研究組有效率為92.86%，對(duì)照組有效率為85.71%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。研究組有2例動(dòng)脈瘤，占4.76%；對(duì)照組有5例動(dòng)脈瘤，占11.90%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.403，P=0.234>0.05)。

表4 兩組患兒臨床療效的比較結(jié)果[n(%)]

3討論

3.1 川崎病自身免疫損傷機(jī)制的研究概況

臨床上川崎病的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，考慮可能與自身免疫性血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，氧化應(yīng)激性損傷等導(dǎo)致的長(zhǎng)期皮膚黏膜的血管炎癥性表現(xiàn)有關(guān)。多數(shù)川崎病患者可合并有嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈病變，并發(fā)動(dòng)脈瘤或者急性心肌梗塞的發(fā)生[5]。在臨床治療方面，有長(zhǎng)期的臨床隨訪研究表明，阿司匹林能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)的凝血功能-抗凝功能，降低血小板活化的風(fēng)險(xiǎn)，從而在降低血栓性形成，降低心血管惡性結(jié)局的發(fā)生方面發(fā)揮重要的作用[6]。但阿司匹林治療后的黏膜充血、手足腫脹、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫脹等臨床癥狀仍然明顯，治療后的體內(nèi)血管炎癥性指標(biāo)，如ANCA等仍然維持在較高的水平。

3.2 MG治療免疫功能損傷的藥理學(xué)作用

MG能夠起到封閉抗體的作用，封閉母體產(chǎn)生的自身免疫性因子，中和體內(nèi)的血管內(nèi)皮免疫因子。MG對(duì)于自身補(bǔ)體成分的滅活或者自然殺傷性T淋巴細(xì)胞的中和作用，能夠提供免疫保護(hù)，降低皮膚黏膜毛細(xì)血管內(nèi)皮的損傷程度[7-8]。MG對(duì)于巨噬細(xì)胞的激活作用，能夠抑制體內(nèi)的Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生，抑制B淋巴細(xì)胞的激活，降低下游漿細(xì)胞激活導(dǎo)致的自身抗體的分泌[9-10]。已經(jīng)證實(shí)的相關(guān)研究表明，MG能夠輔助治療自身免疫性疾病、重度感染或者惡性腫瘤等，從而在改善臨床預(yù)后、控制病情進(jìn)展、降低病死率等方面發(fā)揮作用，但對(duì)于MG在輔助治療川崎病中臨床價(jià)值的分析研究較少見(jiàn)。

3.3本研究結(jié)果及臨床意義

本資料中發(fā)現(xiàn)，研究組采用MG聯(lián)合阿司匹林治療后，患兒體內(nèi)MMP-9、AECA、ANCA、BNP水平的表達(dá)濃度明顯下降，低于對(duì)照組，提示MG聯(lián)合阿司匹林治療能夠改善患兒體內(nèi)血管炎癥性因子指標(biāo)，并能降低心功能衰竭相關(guān)指標(biāo)，特別是BNP的下降，提示MG聯(lián)合阿司匹林治療后患兒心室壁的順應(yīng)性明顯改善。從內(nèi)在機(jī)制上考慮，MG對(duì)川崎病患者相關(guān)血管炎癥性指標(biāo)的改善作用可能與下列因素有關(guān)[11-13]：①M(fèi)G能夠降低血管內(nèi)皮的氧化應(yīng)激性損傷，降低中性粒細(xì)胞激活導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥性損傷；②MG能夠降低心臟泵血過(guò)程中的前后負(fù)荷。李渝華等[14]探討了73例川崎病的臨床治療結(jié)局，發(fā)現(xiàn)MG能夠降低15%左右ANCA的表達(dá)，同時(shí)對(duì)于患者的皮膚黏膜血管炎癥性表現(xiàn)的改善也較為明顯。CRP和TNF-α等是評(píng)估患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)，VEGF和ES等是評(píng)估患者體內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的重要指標(biāo)，eNOS是評(píng)估血管內(nèi)皮舒張功能的指標(biāo)。本資料中發(fā)現(xiàn)MG聯(lián)合阿司匹林治療后患兒體內(nèi)的炎癥反應(yīng)明顯減輕，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷程度明顯下降，同時(shí)反應(yīng)血管內(nèi)皮平滑肌舒張功能的指標(biāo)明顯上升，提示了MG對(duì)患者血管內(nèi)皮的保護(hù)性作用，而其對(duì)于eNOS的釋放促進(jìn)作用，則主要考慮與其對(duì)內(nèi)皮間質(zhì)細(xì)胞的功能狀態(tài)的改善有關(guān)。同時(shí)，MG對(duì)ES的表達(dá)抑制作用，則主要考慮與MG對(duì)內(nèi)皮下平滑肌細(xì)胞的功能抑制有關(guān)。本資料中發(fā)現(xiàn)MG聯(lián)合阿司匹林治療后患者臨床癥狀改善程度較為明顯，治療后的臨床有效率也明顯改善，這主要得益于MG對(duì)患者心血管系統(tǒng)受累情況的改善，降低了體內(nèi)的炎癥瀑布反應(yīng)等因素有關(guān)。兩組患兒冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率無(wú)明顯差異，可能與觀察時(shí)間較短有關(guān)，確切療效有待進(jìn)一步研究。

本研究的創(chuàng)新性在于探討了MG聯(lián)合阿司匹林治療對(duì)川崎病患兒體內(nèi)血管炎癥性因子等表達(dá)的變化情況。綜上所述，MG聯(lián)合阿司匹林治療能夠降低患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，保護(hù)了血管內(nèi)皮細(xì)胞，提高了川崎病的治療效果，改善了治療后的臨床癥狀。