高荔，鄭靜

(1.山東省體檢辦公室，山東 濟(jì)南 250014；2.山東省食品藥品檢驗研究院，山東 濟(jì)南 250101)

天然產(chǎn)物是新藥研究的重要研究資源，而占地球面積約70%的海洋由于其豐富的生物多樣性以及特殊的生態(tài)環(huán)境，因而在天然產(chǎn)物資源中占據(jù)了重要的位置。紅樹林植物(mangroves)是海洋生態(tài)系統(tǒng)中特有的植物群落，主要分布于 熱帶、亞熱帶海灣、河口泥灘上，在我國主要分布在的海南島、廣西、廣東、福建[1]以及臺灣。紅樹植物生長于海岸潮間帶，隨著海水的潮起潮落形成特殊的水陸兩棲生態(tài)環(huán)境，由于其特殊的高鹽分、高強(qiáng)光照射、缺氧生境，導(dǎo)致其次生代謝產(chǎn)物的生物合成途徑與陸地植物存在明顯差異，因此可能產(chǎn)生一些結(jié)構(gòu)新穎并具有生物活性的次生代謝產(chǎn)物。

1 角果木植物分布

紅樹科角果木屬植物共有5個種植物，分別是C.decandra,C.zippeliana，C.pseudodecandrasp.nov.，C.australis和C.tagal[2]。角果木屬植物廣泛分布于非洲東部、斯里蘭卡、印度、緬甸、泰國、馬來西亞、菲律賓、澳大利亞北部沿海潮間帶。角果木C.tagal主要分布于我國臺灣地區(qū)、廣東省雷州半島和海南省[3-6]。

2 角果木化學(xué)成分研究

通過查閱文獻(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)在已有的研究報道中從角果木屬植物中分離得到的化合物主要包括鞣質(zhì)、三萜類化合物和二萜類化合物。

2.1 角果木中三萜類化學(xué)成分 三萜類化合物是動植物體內(nèi)廣泛存在的一大類化合物，這類化合物種類繁多，根據(jù)其母核結(jié)構(gòu)的不同可以分為多種類型的三萜化合物。文獻(xiàn)研究表明，角果木中富含三萜類化合物，植物化學(xué)家們從角果木中共分離到13個羽扇豆烷型五環(huán)三萜類化合物[7]，化合物結(jié)構(gòu)如圖1所示。另有研究發(fā)現(xiàn)dammarane型四環(huán)三萜類化合物也是角果木中常見的一類三萜化合物，目前已從角果木中分離得到了9個這類化合物[7-8]，化合物結(jié)構(gòu)見圖2。

圖1 角果木中的羽扇豆烷型三萜類化合物

圖2 角果木中的dammarane型三萜類化合物

2.2 角果木中二萜類化學(xué)成分 文獻(xiàn)報道中從角果木中分離得到最主要的化合物是二萜類化合物，而dolabrane型二萜被認(rèn)為是角果木的特征化學(xué)成分，大量的存在于角果木的根莖中，也是目前角果木化學(xué)成分中研究最多的一類化合物。自從2005年北京大學(xué)天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室林文翰教授課題組第一次從角果木中分離得到了8個dolabrane型二萜(tagalsins A～H)，并發(fā)現(xiàn)這類化合物具有較好的抗腫瘤活性，各國天然藥物化學(xué)家們就非常關(guān)注角果木中這類化學(xué)成分。目前已有文獻(xiàn)報道，從角果木中共分離得到dolabrane型二萜36個(見圖3)[9-13]，以及6個dolabrane型二萜的二聚體(見圖4)[14-15]。其中化合物tagalsin P和tagalsin Q是從角果木的中分離得到的dolabrane烷型15、16位降二萜化合物?；衔飔agalene F和tagalsin H這兩個化合物是目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的角果木中唯一的兩個A環(huán)裂環(huán)的dolabrane型二萜化合物。

Tagalsin I、tagalsin J、tagalsin L、tagalsin N、tagalsin M和8(14)-enyl-pimar-2′(3′)-en-4′(18′)-en-15′(16′)-en-dolabr-16,15,2′,3′-oxoan-16-one這6個化合物結(jié)果比較特殊，是從角果木的地上部分中分離得到的dolabrane型二萜二聚體[14-15]。二萜二聚體化合物結(jié)構(gòu)比較新穎且復(fù)雜，是一類比較少見的此生代謝產(chǎn)物，目前對于這類化合物的形成過程及其生物活性還缺乏進(jìn)一步的研究。

植物中還存在著一類C-8成橋環(huán)的四環(huán)二萜，其中這類二萜化合物研究較多的是Kaurane型二萜，且Kaurane型二萜在紅樹林植物中也廣泛存在。文獻(xiàn)報道從角果木中分離得到了ceriopsin A～G和ent-13-hydroxy-16-kauren-19-oic acid、ent-dihydroxy-9-kauren-19-oic acid(見圖5)這9個Kaurane型二萜類化合物[16]。

3 角果木生物活性研究

角果木作為民間藥物植物全株可入藥，有收斂作用，可解毒斂瘡、止血、主瘡瘍潰爛和外傷出血，也可以用作退熱藥代替奎寧[17-18]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，角果木具有降血糖、抗腫瘤等多種生物活性，其中科學(xué)家們對于角果木的抗腫瘤活性研究較多。

3.1 角果木的降血糖活性 Tiwari等[19]曾對角果木的乙醇粗提物、正己烷部分、氯仿部分、正丁醇部分以及水部分進(jìn)行了抗糖尿病活性的研究，利用糖尿病小鼠動物模型分別對角果木不同極性部位的提取物進(jìn)行了動物實驗室。該實驗的研究結(jié)果表明角果木的正己烷提取部位可以有效地降低糖尿病小鼠的血糖，具有良好的降血糖活性。另有文獻(xiàn)以格列苯脲為陽性對照，以糖尿病小鼠為動物模型開展了角果木乙醇提取物的藥效學(xué)研究。該研究發(fā)現(xiàn)120 mg·kg-1的角果木乙醇提取物與0.1 mg·kg-1的格列苯脲具有相當(dāng)?shù)慕笛腔钚?，其降糖作用機(jī)制有待進(jìn)一步的研究[20]。

3.2 角果木的抗腫瘤活性 近年來科學(xué)家們越來越關(guān)注角果木的抗腫瘤活性研究，尤其是科學(xué)家們對角果木中的特征性化學(xué)成分dolabrane型二萜的抗腫瘤活性進(jìn)行了深入的研究。Chacha[21]認(rèn)為從角果木中得到的tagalsin A～G對caspase-3的最小活化濃度(MAC)為0.12～1.16 mg·mL-1，均能不同程度的誘導(dǎo)caspase-3誘導(dǎo)的凋亡。馮齡鑫等[22]的研究表明tagalsin A以20 mg·kg-1劑量連續(xù)給藥7 d對H22荷瘤小鼠的抑瘤率達(dá)到48.3%，具有抑制H22 肝癌小鼠皮下移植瘤生長及延長H22 腹水瘤小鼠生存期的作用,并且這種作用可能與tagalsin A 能下調(diào)BCL-2的表達(dá)同時促進(jìn)caspase-3的活化有關(guān)[23]。也有研究表明，tagalsin可能通過下調(diào)bcl-2、上調(diào)bax的表達(dá)，從而抑制小鼠艾氏腹水瘤實體瘤模腫瘤的生長[24]。北京大學(xué)林文翰教授課題組不僅對角果木的化學(xué)成分進(jìn)行了系統(tǒng)研究，該課題組對角果木的特征成分dolabrane型二萜的抗腫瘤活性也開展了研究。該課題組的研究結(jié)果表明tagalsin C對人肺癌細(xì)胞A549(IC50=8.71 μmol·L-1)、人卵巢癌細(xì)胞A2780(IC50=5.54 μmol·L-1)、人大腸癌細(xì)胞HCT-8(IC50=3.72 μmol·L-1)、人肝癌細(xì)胞Bel7402(IC50=6.28 μmol·L-1)以及人胃癌細(xì)胞BGC823(IC50=8.85 μmol·L-1)等多種人實體瘤腫瘤細(xì)胞具有較好的細(xì)胞生長抑制活性，并通過夠效關(guān)系研究提出了1,2位烯醇結(jié)構(gòu)和4,18位雙鍵對該類型化合物的抗腫瘤活性具有關(guān)鍵作用[12]。該研究還認(rèn)為，tagalsin C不僅具有腫瘤細(xì)胞生長抑制作用，同時對多藥耐藥的腫瘤細(xì)胞具有良好的生長抑制活性，尤其對PATU-8988五氟尿嘧啶耐藥細(xì)胞株的耐藥因子為0.5，表明tagalsin C具有良好的抗耐藥活性。此外，Neumann等[25]對tagalsin C等系列化合物的抗腫瘤分子機(jī)制進(jìn)行了深入研究，認(rèn)為該類化合物的抗腫瘤活性月ROS誘導(dǎo)的DNA損傷有關(guān)。

圖3 從角果木中分離得到的dolabrane型二萜

3.3 角果木的其他生物活性 有文獻(xiàn)報道從角果木中分離得到的二萜化合物tagalsin A、tagalsin B和tagalsin H具有拒食作用，以赤擬谷盜甲蟲為動物模型，這3個化合物對赤擬谷盜的抗拒食活性的EC50分別為375.3、277.3、285.45 ppm[26]。Chen等[27]發(fā)現(xiàn)角果木中的二萜化合物methoxy-ent-8(14)-pimarenely-15-one和ent-8(14)-pimarene-15R,16-diol具有抗污活性，他們的對介蟲幼蟲動物模型的EC50分別是(0.32±0.01)和(0.04±0.00)μg·cm-2。有研究發(fā)現(xiàn)角果木的乙醇提取物對白色念珠菌、光滑念珠菌、尖孢鐮刀菌等多種革蘭陰性菌、革蘭陽性菌以及真菌均具有一定的抗菌活性[28]。

圖4 從角果木中分離得到的dolabrane型二萜二聚體

圖5 從角果木中分離得到的化合物ceriopsin A～G

4 小結(jié)

角果木屬植物是廣泛分布于潮間帶的紅樹林植物，不僅具有重要的環(huán)境生態(tài)保護(hù)價值，同時角果木屬植物也具有重要的藥用價值，是重要的民間藥用資源。角果木屬植物富含二萜和三萜等萜類化合物，尤其是dolabrane型二萜被認(rèn)為是角果木的特征化學(xué)成分。由于角果木具有多種民間藥用價值，因此科學(xué)家們對角果木的多種生物活性開展了研究，認(rèn)為角果木及其分離得到的單體化合物具有顯著的抗腫瘤、抗菌、降血糖等生物活性。角果木中以tagalsins為代表的dolabrane型二萜在抗腫瘤活性方面具有一定的優(yōu)勢，是非常具有開發(fā)價值的抗腫瘤藥物先導(dǎo)化合物。但是，目前對于角果木的抗菌、降血糖的藥理活性的研究還相對較少，缺乏深入的機(jī)理研究，因此角果木的化學(xué)成分和生物活性研究仍然值得我們繼續(xù)深入探討。