可愛(ài)『神獸』化身流感克星

圖/東方IC

由于長(zhǎng)相可愛(ài)呆萌，羊駝在網(wǎng)絡(luò)上曾一度被稱為“神獸”。這當(dāng)然有戲謔和調(diào)侃的成分在，但從科學(xué)的角度講，羊駝的確是一種神奇的動(dòng)物。

最近，頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》發(fā)表了一篇關(guān)于羊駝的論文——來(lái)自美國(guó)Scripps研究所的科學(xué)家們利用大羊駝的抗體，開發(fā)出一種全新的流感疫苗。它有望將所有流感病毒類型一網(wǎng)打盡！

來(lái)自“神獸”的神奇抗體

在生物學(xué)研究中，大羊駝是備受免疫學(xué)家們關(guān)注的“寵兒”，這是因?yàn)樗鼈凅w內(nèi)可以產(chǎn)生一類獨(dú)特的抗體：包括人類在內(nèi)，許多生物的抗體是一種四鏈結(jié)構(gòu)，這包括了兩條重鏈和兩條輕鏈。而大羊駝、羊駝以及它們的表親駱駝，體內(nèi)的一種抗體分子竟然不含輕鏈！

這有什么好處呢？很明顯，從尺寸上看，來(lái)自大羊駝的抗體比人體內(nèi)的抗體更小。但這些抗體結(jié)構(gòu)雖簡(jiǎn)單，卻也能像傳統(tǒng)抗體一樣與抗原靶標(biāo)緊密結(jié)合。而且它們還可以發(fā)揮個(gè)頭小的優(yōu)勢(shì)，識(shí)別病毒表面更小、更隱蔽的結(jié)合位點(diǎn)。

這些小而強(qiáng)大的抗體還可以往身上安裝多個(gè)結(jié)構(gòu)域，結(jié)合不同靶標(biāo)上的不同位點(diǎn)，起到“一個(gè)抗體就是一支軍隊(duì)”的效果。這也讓科學(xué)家們開始探索利用羊駝的抗體治療疾病的可能。

全能流感疫苗的誕生

在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們針對(duì)的疾病是流感。

流感病毒是最難以捉摸的病毒之一。除了已知的數(shù)百種類型、亞型和毒株外，流感病毒的突變率——通過(guò)突變躲避免疫系統(tǒng)的識(shí)別——也非常高。流感病毒能逃避免疫系統(tǒng)的追捕主要得益于其表面的血凝素，這種以三聚體形式存在的蛋白質(zhì)具有兩層意義：它能讓病毒附著在被感染的細(xì)胞上，但它也是最裸露的部分，防御系統(tǒng)將首先對(duì)其作出反應(yīng)。

因此，目前的流感疫苗大都針對(duì)血凝素發(fā)起進(jìn)攻，尤其是這個(gè)三聚體結(jié)構(gòu)的頂部。但這個(gè)部分也最容易發(fā)生突變。1968年最早從香港暴發(fā)的流感成為20世紀(jì)第三大流行疫情，不到一年的時(shí)間內(nèi)就有近百萬(wàn)人死亡。香港流感之所以能表現(xiàn)出強(qiáng)大的破壞性，主要是因?yàn)楫?dāng)時(shí)人體防御系統(tǒng)尚未接受過(guò)“訓(xùn)練”。香港流感的病原體H3N2病毒正是由于在三聚體頂部上表現(xiàn)出變異性才導(dǎo)致抗體在對(duì)病毒進(jìn)行檢測(cè)時(shí)出現(xiàn)延遲。

于是研究人員制定出一種復(fù)雜且新穎的策略：既然血凝素的頂部極易變異，那么為什么不攻擊連接頂部與病毒其他部分的“莖”呢？研究人員在老鼠身上進(jìn)行了初步實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，幾乎所有老鼠都能在不同流感的致命劑量中存活下來(lái)，且免疫能持續(xù)數(shù)月之久。

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與頂部不同的是，血凝素的“莖”幾乎不會(huì)隨時(shí)間發(fā)生變化。此外，不同病毒的“莖”非常相似。這項(xiàng)理論無(wú)懈可擊：如果人們找到某種能附著在病毒血凝素“莖”上的抗體，就能阻止病毒使用血凝素的頂部吸附在細(xì)胞上。但大部分抗體不會(huì)對(duì)病毒的這個(gè)部分作出反應(yīng)，就算作出反應(yīng)，兩者也無(wú)法對(duì)接。打開這把鎖的鑰匙就藏在大羊駝身上。

“像流感病毒這樣具有高度變異性的病原體，要想廣泛覆蓋多種類型，大羊駝抗體的多特異性正是關(guān)鍵所在?！毖芯克Y(jié)構(gòu)生物學(xué)教授伊恩·威爾遜介紹。

為了獲得這種萬(wàn)能抗體，研究人員們首先給大羊駝注射了一種流感疫苗，其中含有三種不同的流感病毒，以及另外兩種病毒的表面蛋白血凝素。接種之后，他們成功從大羊駝的血液里獲得了四種小型抗體，每一種都能中和多個(gè)流感病毒類型。

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)又成功設(shè)計(jì)出一種“四合一”基因，這種基因表達(dá)出的蛋白質(zhì)是一種“四合一”抗體，成功將這四種小抗體的結(jié)構(gòu)域組合在了一起。體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，60多種流感病毒（既有甲流也有乙流），都可以被這種四合一抗體中和！

連打針都不用？

接下來(lái)，研究人員們開始考慮抗體的遞送問(wèn)題。理論上講，這些抗體本身就已經(jīng)具有預(yù)防流感的效果。為了起到更好的效果，研究人員們決定另辟蹊徑，用基因療法中的常用方式，使用病毒載體，把設(shè)計(jì)好的目的基因直接導(dǎo)入患者細(xì)胞，生成相應(yīng)的抗體分子，抵抗病毒。

鑒于上呼吸道是最容易受流感病毒侵襲的部位，研究團(tuán)隊(duì)嘗試了鼻腔噴霧的方式，使上呼吸道細(xì)胞表達(dá)抗體。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，研究人員們發(fā)現(xiàn)，通過(guò)把帶有抗體基因的病毒載體噴入小鼠鼻腔，不僅可以成功抵抗多種流感病毒，起效還非?？欤≡诙潭虄扇靸?nèi)，就可以起到保護(hù)作用。

需要注意的是，盡管這種來(lái)自大羊駝的抗體在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，顯示出同時(shí)預(yù)防甲型和乙型流感的巨大潛力，但要將其推向人體，后續(xù)必須進(jìn)行更多的試驗(yàn)，并且需要通過(guò)人體臨床驗(yàn)證，或許要在多年之后成人才可以被允許使用鼻噴霧劑型流感疫苗。

但我們有理由保持樂(lè)觀。2018年，首款來(lái)自駝?lì)悇?dòng)物的“納米抗體”已經(jīng)在歐洲獲批上市，也有望在2019年獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)。我們期待來(lái)自“神獸”的抗體能在未來(lái)帶來(lái)更多的驚喜?。〒?jù)學(xué)術(shù)經(jīng)緯、《參考消息》）※

萌獸名片

大羊駝（Lamaglama）：顧名思義，大羊駝是南美洲體重最沉、體形最龐大的羊駝。作為南美的“土著居民”，大羊駝早在印加文明之前就作為運(yùn)輸工具出現(xiàn)在歷史的畫卷中。如今，安第斯山脈的玻利維亞段生活著世界上65%的大羊駝種群?！俺恋榈椤钡拇笱蝰勂骄掣呖蛇_(dá)1米，成年大羊駝全高可達(dá)1.8米，體重可達(dá)204千克。與其他羊駝相比，它的頭部較長(zhǎng)。大羊駝的毛色多樣，一般為白色、褐色或黑白斑。

羊 駝 （Vicugnapacos）： 體 重55～65 千克，頭體長(zhǎng)度 1200～2250 毫米。外形有點(diǎn)像綿羊，一般棲息于海拔4000米的高原。每群十余只或數(shù)十只，由一只健壯的雄駝率領(lǐng)。以高山棘刺植物為食。羊駝性情溫馴，伶俐而通人性。羊駝的毛比羊毛長(zhǎng)，光亮而富有彈性，可制成高級(jí)的毛織物。全世界現(xiàn)有約300萬(wàn)只，約90%以上生活在南美洲的秘魯及智利的高原上。