周菱 楊玲 蔡亮 張蜀茂 陳躍

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，瀘州 646000

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma,DTC）是最常見(jiàn)的內(nèi)分泌腫瘤，主要包括乳頭狀甲狀腺癌和濾泡狀甲狀腺癌。近年來(lái)，其發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)[1]。目前該病主要的治療方法為外科手術(shù)、術(shù)后131I 治療和TSH 抑制治療。大部分DTC進(jìn)展較緩慢，預(yù)后較好，約90%的患者在治療后可存活15年以上[2]。常規(guī)TSH 能夠維持術(shù)后正常的生理需要，但抑制劑量使患者處于亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)（簡(jiǎn)稱(chēng)甲亢）。研究表明，亞臨床甲亢會(huì)增加骨折和心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。目前，多項(xiàng)研究已報(bào)道TSH 抑制治療DTC 對(duì)骨密度的影響[5-7]，但各研究的樣本量較小，對(duì)骨密度影響的結(jié)果各不相同，所得結(jié)論的參考價(jià)值有限。我們采用Meta分析系統(tǒng)地評(píng)價(jià)TSH 抑制治療DTC 是否對(duì)骨密度有負(fù)面影響，以期為臨床實(shí)踐提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2017年10月。中文檢索詞：“分化型甲狀腺癌”、“促甲狀腺激素抑制治療”、“TSH抑制治療”、“骨密度”；英文檢索詞：“differentiated thyroid gland carcinoma”、“DTC”、“TSH-suppressive therapy” 、 “ thyroxine suppressive therapy” 、“l(fā)evothyroxine therapy”、“bone mineral density”，采用主題詞加關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，語(yǔ)種設(shè)定為中文、英文。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①?lài)?guó)內(nèi)外發(fā)表的TSH 抑制治療DTC 的橫向研究、隊(duì)列研究、前瞻性對(duì)照研究及病例對(duì)照研究；②抑制組為進(jìn)行TSH 抑制治療的DTC 患者，對(duì)照組為與抑制組患者年齡、性別、體重、月經(jīng)情況相匹配的健康人群；③患者年齡＞18 歲；④可以提供TSH 抑制治療的時(shí)間；⑤患者的TSH 水平達(dá)到抑制目標(biāo)；⑥能夠提供相應(yīng)研究數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的研究；②無(wú)法獲取摘要或全文的文獻(xiàn)；③無(wú)法提取數(shù)據(jù)的研究；④非單一治療的研究；⑤有與骨代謝相關(guān)疾病的病例；⑥有其他骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的病例；⑦患者使用糖皮質(zhì)激素或其他可能影響骨代謝藥物的研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

由2 位研究者分別進(jìn)行獨(dú)立篩選，若存在分歧討論后仍不能決定時(shí)，由第3 位研究者共同討論后確定。采用RevMan 5.3 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以比值比（OR）表示，計(jì)量資料以加權(quán)均數(shù)差或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）表示。判斷各研究結(jié)果間有無(wú)異質(zhì)性，若無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.10，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，當(dāng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，在排除明顯異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初步篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)1475 篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余829 篇，閱讀題目和摘要后剩余41 篇，其中有12 篇無(wú)法提取數(shù)據(jù)，10 篇無(wú)法獲取全文，4 篇非單一治療，1 篇患者血清TSH 未達(dá)到抑制目標(biāo)，最終納入文獻(xiàn)14 篇[5-18]，共計(jì)588 例DTC 患者（表1）。

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 腰椎骨密度

12 項(xiàng)研究報(bào)道了腰椎骨密度水平，共442 例DTC 患者[5-16]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.0001,I2=71%），去除Kung 等[7]研究，異質(zhì)性下降至51%，產(chǎn)生異質(zhì)性的原因可能是其研究中患者均為絕經(jīng)后女性。亞組分析顯示，絕經(jīng)后女性、絕經(jīng)前女性、男性DTC 患者TSH 抑制治療后腰椎骨密度與對(duì)照組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.00，95%CI（-0.26,0.26），P=0.98]（圖1）。

表1 TSH 抑制治療分化型甲狀腺癌對(duì)骨密度影響納入文獻(xiàn)的基本信息Table 1 Basic information of the included literature in the effect of TSH-suppressive therapy on bone mineral density in patients with DTC

2.2.2 股骨頸骨密度

8 項(xiàng)研究報(bào)道了股骨頸骨密度水平，共328 例DTC 患者[7,9,11-13,15-17]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.00001,I2=95%）（圖2中A），去除王勤甫等[17]的研究，異質(zhì)性下降至76%（圖2中B）。產(chǎn)生異質(zhì)性的原因可能是其研究中TSH 抑制目標(biāo)有差異。各研究間仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，經(jīng)亞組分析異質(zhì)性明顯降低（I2=31%），采用固定效應(yīng)模型，其結(jié)果顯示絕經(jīng)后女性、絕經(jīng)前女性、男性的股骨頸骨密度與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.00，95%CI（-0.15,0.14），P=0.96]（圖2中C）。

2.2.3 股骨大轉(zhuǎn)子骨密度

4 項(xiàng)研究報(bào)道了股骨大轉(zhuǎn)子骨密度水平，共137 例DTC 患者[5-7,12]。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.12，I2=49%），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，抑制治療組患者股骨大轉(zhuǎn)子骨密度水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.30，95%CI（-0.53,-0.06），P=0.01]（圖3）。

2.2.4 Ward 三角區(qū)骨密度

3 項(xiàng)研究報(bào)道了Ward 三角區(qū)骨密度水平，共97 例DTC 患者[5,7,12]。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.52，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，抑制治療組患者Ward 三角區(qū)骨密度水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.35，95%CI（-0.63,-0.08），P=0.01]（圖4）。

2.3 靈敏度分析

剔除樣本量＜50 的研究，對(duì)腰椎、股骨頸骨密度靈敏度進(jìn)行分析。腰椎為[SMD=-0.02,95%CI(-0.27,0.22),P=0.8]vs.[SMD=-0.12,95%CI(-0.37,0.13),P=0.33]；股骨頸為[SMD=-0.48,95%CI(-1.22,0.26),P=0.2]vs.[SMD=-0.61,95%CI(-1.42,0.20),P=0.14]。剔除前后腰椎、股骨頸骨密度的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果均未發(fā)生改變，這說(shuō)明本研究結(jié)果總體較穩(wěn)定。

3 討論

圖1 TSH 抑制治療后腰椎骨密度與對(duì)照組比較的Meta 分析森林圖 圖中，[10]（1）為絕經(jīng)前的女性患者；[10]（2）為男性患者。Fig.1 Forest plot of Meta-analysis of the comparison of the bone mineral density of lumbar between TSH-suppressive therapy group and control group

TSH 抑制治療是指通過(guò)使用左旋甲狀腺激素使TSH 處于低水平甚至檢測(cè)不到[19]，一方面可補(bǔ)充患者缺少的甲狀腺激素，另一方面低水平的TSH對(duì)腫瘤細(xì)胞具有抑制作用，從而降低該病的復(fù)發(fā)率和病死率，其對(duì)DTC 的治療價(jià)值已被證實(shí)[20-21]。近年來(lái)，TSH 抑制治療的理念已發(fā)生了轉(zhuǎn)變，對(duì)于TSH 抑制治療及其抑制程度，各國(guó)臨床指南尚未達(dá)成共識(shí)。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)和歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)主要提倡根據(jù)DTC 患者腫瘤的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分級(jí)制定治療目標(biāo)[22-23]。我國(guó)指南主要強(qiáng)調(diào)雙風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，即兼顧患者腫瘤的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分級(jí)和TSH 抑制治療不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[24]。2015年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)建議將高?；颊叩腡SH 控制在＜0.1 mU/L，低?；颊吒鶕?jù)是否接受殘留甲狀腺去除治療和其Tg 水平，建議他們將TSH 控制在略低于正常參考范圍的下限（0.1～0.5 mU/L）或維持在正常參考范圍下限（0.5～2.0 mU/L）。通過(guò)雙風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，無(wú)論TSH 抑制治療的風(fēng)險(xiǎn)高低，均建議將高危復(fù)發(fā)患者的TSH 始終控制在＜0.1 mU/L[25]。長(zhǎng)期服用超生理需求量的左旋甲狀腺激素會(huì)使甲狀腺功能處于亞臨床甲亢狀態(tài)，其潛在的不良反應(yīng)已經(jīng)被關(guān)注。骨質(zhì)疏松癥主要表現(xiàn)為骨量減少，骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞，從而導(dǎo)致骨骼脆性增加，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。除了年齡、性別、鈣和維生素D 以及甲狀旁腺功能等因素影響骨密度[26]，甲亢也是引起骨質(zhì)疏松常見(jiàn)的高危因素之一[27]，但目前對(duì)于使用左旋甲狀腺激素引起的亞臨床甲亢是否會(huì)引起骨量減少以及骨質(zhì)疏松的發(fā)生尚沒(méi)有明確定論[28-30]。本研究對(duì)14 項(xiàng)研究中的588 例DTC 患者進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，TSH抑制治療對(duì)DTC 患者不同部位骨密度的影響存在一定差異：①對(duì)所有患者腰椎骨密度無(wú)明顯影響，這一結(jié)論與王玉等[31]研究結(jié)果一致；②對(duì)股骨大轉(zhuǎn)子和Ward 三角區(qū)骨密度干擾較大。其原因可能是腰椎以松質(zhì)骨為主[32]，股骨以皮質(zhì)骨為主[33]。皮質(zhì)骨的破骨細(xì)胞活性高于松質(zhì)骨，過(guò)量的甲狀腺激素

圖2 TSH 抑制治療后股骨頸骨密度與對(duì)照組比較的Meta 分析森林圖 圖中，A：股骨頸骨密度水平總體森林圖；B：剔除研究[17]后的森林圖；C：亞組分析森林圖。研究[10](1-1)為絕經(jīng)前女性左側(cè)股骨頸數(shù)據(jù)，[10](1-2)為絕經(jīng)前女性右側(cè)股骨頸數(shù)據(jù)，[10](2-1)為男性左側(cè)股骨頸數(shù)據(jù)，[10](2-2)為男性右側(cè)股骨頸數(shù)據(jù)。Fig.2 Forest plot of Meta-analysis of the comparison of the bone mineral density of femoral neck between TSH-suppressive therapy group and control group

圖3 TSH 抑制治療后股骨大轉(zhuǎn)子骨密度與對(duì)照組比較的Meta 分析森林圖 Fig.3 Forest plot of Meta-analysis of the comparison of the bone mineral density of femoral trochanter between TSH-suppressive therapy group and control group

圖4 TSH 抑制治療后Ward 三角區(qū)骨密度與對(duì)照組比較的Meta 分析森林圖 Fig.4 Forest plot of Meta-analysis of the comparison of the bone mineral density of Ward triangle between TSH-suppressive therapy group and control group

會(huì)增加破骨細(xì)胞活性，加之在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞上TSH 受體均有表達(dá)，TSH 對(duì)骨代謝有直接的影響[34-35]。低TSH 可以降低對(duì)破骨細(xì)胞活性的抑制，最終導(dǎo)致骨量丟失，骨密度下降；再者股骨不同部位對(duì)骨密度改變的靈敏度不同，表現(xiàn)出的骨密度變化情況也有所不同，其中Ward 三角區(qū)是髖部幾個(gè)測(cè)量點(diǎn)中最敏感的區(qū)域，目前已有文獻(xiàn)報(bào)道Ward 三角區(qū)骨密度的改變?cè)缬谘岛凸晒穷i[36]。

綜上，本研究結(jié)果顯示，TSH 抑制治療主要降低DTC 患者股骨近端骨密度，提示患者在長(zhǎng)期隨訪中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)骨密度，特別需要注意股骨大轉(zhuǎn)子及Ward 三角區(qū)處，以早期干預(yù)，預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生和發(fā)展。本研究的不足之處：①M(fèi)eta 分析的結(jié)果易受納入實(shí)驗(yàn)方法學(xué)的影響；②檢索語(yǔ)種限定為中文、英文；③納入研究在給藥劑量、用藥時(shí)間以及TSH 抑制目標(biāo)方面不統(tǒng)一。這些因素均可能對(duì)結(jié)果有一定影響，因此本研究所得結(jié)果還需高質(zhì)量的研究和證據(jù)做進(jìn)一步證實(shí)。