李占武 冀建偉 李志業(yè)

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450014

繼發(fā)性癲癇是顱腦疾病較常見的并發(fā)癥，顱腦外科手術(shù)后3%～40%的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作[1-2]。丙戊酸(valporate，VPA)是一種廣譜抗癲癇藥物，用于治療各種類型的癲癇，同時(shí)也廣泛用于神經(jīng)外科圍手術(shù)期預(yù)防癲癇發(fā)作。但由于VPA的治療指數(shù)低，個(gè)體差異大，安全有效血藥濃度范圍較窄，同時(shí)又受基因多態(tài)性和合并用藥的影響，其給藥劑量與血藥濃度的相關(guān)性較差[1-5]。研究表明，丙戊酸的治療療效和不良反應(yīng)與血藥濃度密切相關(guān)[6-8]，因此，監(jiān)測(cè)VPA的血藥濃度，個(gè)體化用藥是提高藥物治療水平及用藥安全性的必要方法，以更好地改善患者的生活質(zhì)量。本次研究搜集2016—2017年在鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院使用VPA預(yù)防癲癇發(fā)作的58例患者的血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果并進(jìn)行分析，探討丙戊酸血藥濃度與癲癇發(fā)作的關(guān)系及影響因素，為臨床合理使用VPA提供依據(jù)。

1 資料與方法

1．1一般資料納入鄭州大學(xué)第二附屬院神經(jīng)外科2016—2017年進(jìn)行丙戊酸血藥濃度監(jiān)測(cè)的51例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)行開顱手術(shù)；(2)年齡>14歲；(3)既往無(wú)癲癇發(fā)作史，未服用過(guò)抗癲癇藥物。

1．2血藥濃度的采集與測(cè)定患者使用VPA達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度后，采集谷濃度，應(yīng)用AXSYM化學(xué)發(fā)光酶免疫自動(dòng)分析儀+VPA 試劑盒(美國(guó)雅培公司)。VPA有效血藥濃度判定范圍50～100 μg·mL-1。

1．3研究方法收集患者姓名、性別、年齡、體質(zhì)量、病歷號(hào)、臨床診斷、手術(shù)名稱、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)，VPA 用法用量、服藥起止時(shí)間、合并用藥、采血時(shí)間、VAP血藥濃度、檢驗(yàn)結(jié)果、癲癇發(fā)作次數(shù)等。設(shè)計(jì)病例調(diào)查表，對(duì)用藥過(guò)程、給藥時(shí)機(jī)、合并用藥以及個(gè)體差異等進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2．1基本情況共納入51例患者，男23例，女18例；年齡16～69 歲，平均46歲；平均手術(shù)時(shí)長(zhǎng)4.6 h；腦出血15例，腦膜瘤14例，顱腦外傷11例，其他11例。

2．2丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果及癲癇發(fā)作情況51例患者中第1次VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果50～100 μg·mL-136例，占70.6%，血藥濃度(71.9±13.0)μg·mL-1，術(shù)后均未出現(xiàn)癲癇癥狀；2例用藥期間出現(xiàn)惡心、嘔吐，按照不良反應(yīng)因果關(guān)系判定標(biāo)準(zhǔn)，可能與丙戊酸鈉無(wú)關(guān)。VPA血藥濃度<50 μg·mL-16例次，占11.8%，血藥濃度(34.3±6.18)μg·mL-1；其中1例術(shù)后出現(xiàn)癲癇癥狀，未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。VPA血藥濃度低于>100 μg·mL-19例次，占 17.6%，血藥濃度(120.9±13.9)μg·mL-1，其中2例術(shù)后出現(xiàn)癲癇癥狀，1例出現(xiàn)血小板減少，按照藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法，評(píng)判該患者出現(xiàn)血小板減少可能是由于使用丙戊酸鈉引起，2例出現(xiàn)惡心、嘔吐，按照不良反應(yīng)因果關(guān)系判定標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)法判斷是否與丙戊酸有關(guān)。見表1。

2．33例術(shù)后出現(xiàn)癲癇癥狀患者情況51例患者中3例術(shù)后出現(xiàn)癲癇癥狀，1例因突發(fā)癲癇樣抽搐入院，完善相關(guān)檢查后手術(shù)治療，術(shù)后癲癇癥狀未消失，手術(shù)時(shí)長(zhǎng)5.5 h；2例為術(shù)后出現(xiàn)繼發(fā)性癲癇癥狀，給予相關(guān)處理后癲癇癥狀均消失。見表2。

2．4VPA濃度未在正常治療濃度范圍內(nèi)的監(jiān)測(cè)結(jié)果

2．4．1 小于正常治療濃度范圍的影響因素： 51例患者中6例初次VPA藥物濃度<50 μg· mL-1，其中聯(lián)合使用抗癲癇藥(奧卡西平、苯巴比妥)2例，2例聯(lián)合使用碳青霉烯抗菌藥物，1例正常劑量給藥[劑量20～30 mg/(kg·d)]。

2．4．2 大于正常治療濃度范圍的影響因素：51例患者中9例初次給予VPA藥物濃度>100 μg· mL-1，其中5例抽血在注射用丙戊酸鈉調(diào)整為口服抗癲癇藥時(shí)換藥的時(shí)間重疊期，2例超說(shuō)明書給藥劑量用藥[>40 mg/(kg·d)]，2例為正常劑量給藥[平均劑量20～30 mg/(kg·d)]。

表1 丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

表2 3例術(shù)后出現(xiàn)癲癇癥狀患者情況

3 討論

神經(jīng)外科手術(shù)操作中，手術(shù)對(duì)腦組織造成附加損傷導(dǎo)致術(shù)后局部腦組織水腫、炎癥反應(yīng)及過(guò)氧化損傷等一系列繼發(fā)性病理生理改變，是患者術(shù)后出現(xiàn)癲癇發(fā)作的主因，而術(shù)后繼發(fā)的水電解質(zhì)紊亂、顱內(nèi)感染等也是顱腦手術(shù)后癲癇的重要誘因[9-15]。研究表明，丙戊酸鈉(VPA)作為組蛋白去乙酰化酶抑制劑，能夠有效對(duì)抗中樞神經(jīng)損傷后的細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)發(fā)揮神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，保護(hù)血腦屏障的完整性[16-21]。

VPA是一種短支鏈脂肪酸，目前臨床使用的藥物包括其鈉鹽——丙戊酸鈉、鎂鹽——丙戊酸鎂[22-28]。研究表明，神經(jīng)外科圍手術(shù)期預(yù)防應(yīng)用VPA能夠有效抑制術(shù)后癲癇的發(fā)生，同時(shí)還有助于恢復(fù)神經(jīng)功能，在治療急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷中有重要作用，越來(lái)越受到神經(jīng)外科醫(yī)生的推崇，成為神經(jīng)外科圍手術(shù)期預(yù)防癲癇的首選治療藥物[29-33]。但由于VPA的治療指數(shù)低，個(gè)體差異大，安全有效血藥濃度范圍較窄，同時(shí)又受基因多態(tài)性和合并用藥的影響，導(dǎo)致其給藥劑量與血藥濃度的相關(guān)性較差，通過(guò)VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)，個(gè)體化給藥，是促進(jìn)VPA合理應(yīng)用，并減少其毒性和不良反應(yīng)的必要手段[34-40]。本次調(diào)查的51例神外科圍手術(shù)期預(yù)防應(yīng)用VPA預(yù)防癲癇發(fā)作的患者中，血藥濃度在正常治療范圍內(nèi)36例(70.6%)均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，術(shù)后未出現(xiàn)癲癇發(fā)作。低于正常治療范圍6例(11.8%)，1例術(shù)后出現(xiàn)癲癇發(fā)作，高于正常治療濃度范圍9例(17.6%)，2例術(shù)后出現(xiàn)癲癇發(fā)作?？梢妼?duì)VPA的血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并進(jìn)行個(gè)體化給藥是十分有必要的。

影響VPA的血藥濃度的因素是多方面的[41-48]，包括：(1)VPA的給藥劑量；(2)正確的采血時(shí)間；(3)基因多態(tài)性；(4)藥物相互作用等。本次研究中2例因給藥劑量偏大，導(dǎo)致血藥濃度偏高；5例因采血時(shí)機(jī)不規(guī)范導(dǎo)致血藥濃度偏高，同時(shí)正常給藥劑量時(shí)，患者的血藥濃度差異較大，可能由于基因多態(tài)性的影響。研究證明，細(xì)胞色素P450酶系中的CYP2C9和CYP2A6是丙戊酸生物轉(zhuǎn)化的代謝酶[4-5，49-52]。這2個(gè)酶的基因具有多態(tài)性而導(dǎo)致酶的活性改變，從而影響不同個(gè)體的血藥濃度，但本研究未涉及VPA代謝酶的多態(tài)性與血藥濃度的關(guān)系，這將是下一步研究的重點(diǎn)，以期為臨床合理應(yīng)用VPA提供更好的依據(jù)。此外，具有酶誘導(dǎo)作用的苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英鈉可導(dǎo)致VPA代謝加快，從而導(dǎo)致VPA血藥濃度下降。本研究中2例高于正常血藥濃度的患者術(shù)后出現(xiàn)癲癇發(fā)作，在丙戊酸鈉未減量的情況下，聯(lián)合應(yīng)用了苯巴比妥、卡馬西平，患者的癲癇癥狀消失，同時(shí)VPA血藥濃度也降低到正常濃度范圍，提示在癲癇的預(yù)防和治療過(guò)程中要密切注意藥物相互作用，同時(shí)對(duì)VPA血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，合理應(yīng)用VPA[53-56]。近年來(lái)，碳青霉烯類抗菌藥物對(duì)VAP血藥濃度的影響日益受到重視，在碳青霉烯抗菌藥物的說(shuō)明書中，明確指出其可以降低VPA血藥濃度，導(dǎo)致癲癇發(fā)作，二者聯(lián)合用藥存在禁忌[57-62]。本研究中2例聯(lián)合使用碳青霉烯類的患者血藥濃度均出現(xiàn)下降，其中1例術(shù)后出現(xiàn)癲癇癥狀。由于VPA血藥濃度受多種因素影響，通過(guò)血藥濃度的監(jiān)測(cè)可以更好地控制藥物濃度，以提高療效。

丙戊酸鈉常見肝功能異常、神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，以及皮膚及皮下組織、血液系統(tǒng)及代謝方面的不良反應(yīng)[7，63-69]。本次研究中，51例患者中3例出現(xiàn)不良反應(yīng)，1例出現(xiàn)血小板減少，按照藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法，評(píng)判該患者出現(xiàn)血小板減少可能是由于使用丙戊酸鈉所引起，2例出現(xiàn)惡心、嘔吐，由于治療需要及患者耐受情況，均未停藥，同時(shí)混雜因素較多，按照不良反應(yīng)因果關(guān)系無(wú)法判斷是否與丙戊酸無(wú)關(guān)。因此，顱腦手術(shù)圍手術(shù)期應(yīng)用VPA可以預(yù)防術(shù)后癲癇發(fā)作，但需要監(jiān)測(cè)其血藥濃度，個(gè)體化給藥，確保其臨床合理應(yīng)用。