血管結(jié)構(gòu)對(duì)椎動(dòng)脈支架術(shù)后再狹窄的影響研究

李景植 華揚(yáng) 劉然 田曉潔 焦力群

病因?qū)W分析指出，缺血性卒中占所有卒中事件的80%，后循環(huán)卒中約占20%，而椎動(dòng)脈起始段狹窄(vertebral artery ostium stenosis，VAOS)是后循環(huán)缺血性卒中事件的主要原因[1]。臨床對(duì)于VAOS治療的基本方案是抗血小板聚集或抗凝治療，強(qiáng)化藥物治療后仍發(fā)生后循環(huán)缺血癥狀的患者，應(yīng)考慮血運(yùn)再通治療[2]，包括開放性手術(shù)治療、血管內(nèi)球囊擴(kuò)張術(shù)及支架置入術(shù)[3]。支架置入術(shù)以其創(chuàng)傷性小、操作安全性高及治療的相對(duì)有效性，已成為現(xiàn)階段治療VAOS的主要手段之一[4]。大樣本臨床研究證實(shí)，支架置入術(shù)的手術(shù)成功率高達(dá)99%～100%[5-7]。然而，支架置入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)的發(fā)生率較高，ISR發(fā)生率的相關(guān)報(bào)道存在明顯的差異[2，8-9]。本研究通過(guò)彩色多普勒超聲(color Doppler ultrasonography，CDUS)對(duì)VAOS患者支架置入術(shù)后進(jìn)行定期隨訪監(jiān)測(cè)，分析目標(biāo)椎動(dòng)脈的血管結(jié)構(gòu)及相關(guān)臨床信息，擬探討VAOS支架置入術(shù)后發(fā)生ISR的影響因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

回顧性連續(xù)納入2013年1月至2014年12月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)外科椎動(dòng)脈起始段重度狹窄行支架置入術(shù)的患者400例(2例存在雙側(cè)病變)，排除臨床資料、影像檢查信息及術(shù)后隨訪資料不全者75例，最終本研究共納入325例患者。所有患者均經(jīng)常規(guī)CDUS檢查診斷，并經(jīng)DSA證實(shí)為椎動(dòng)脈起始段重度狹窄(狹窄率≥70%)。325例患者中，男273例，女52例；年齡38～84歲，平均(65±9)歲；左側(cè)165例，右側(cè)160例；糖尿病102例(31.4%)，高血壓病212例(65.2%)，高脂血癥137例(42.2%)，吸煙200例(61.5%)；后循環(huán)癥狀309(95.1%)，后循環(huán)腦梗死92(28.3%)。根據(jù)是否發(fā)生ISR，將325例患者分為ISR組(116例)和無(wú)ISR組(209例)。ISR組中男102例，女14例；年齡42～84歲，平均(66±9)歲；左側(cè)65例，右側(cè)51例。無(wú)ISR組中男171例，女38例；年齡38～82歲，平均(65±9)歲；左側(cè)100例，右側(cè)109例。兩組患者性別、年齡及椎動(dòng)脈起始段重度狹窄側(cè)別的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究方案經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或其家屬簽署了診治知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡30～80歲；(2)術(shù)前CDUS診斷為VAOS重度狹窄(狹窄率≥70%)[10]，并經(jīng)DSA證實(shí)；(3)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的一般危險(xiǎn)因素如高血壓病、糖尿病、高血脂癥及吸煙的界定均參照文獻(xiàn)[11]標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前或術(shù)后1周內(nèi)未行CDUS或DSA檢查；(2)合并患側(cè)鎖骨下動(dòng)脈重度狹窄或閉塞；(3)合并心源性疾病；(4)放療術(shù)后的血管狹窄；(5)二次支架介入治療；(6)隨訪資料不完整；(7)聯(lián)合鎖骨下動(dòng)脈、椎動(dòng)脈支架置入治療。

1.3 支架置入術(shù)

DSA檢查與支架置入術(shù)均在Neurostar Plus/TOP雙C臂血管造影系統(tǒng)(Siemens， Munich，德國(guó))下進(jìn)行。通過(guò)6 F導(dǎo)引導(dǎo)管定位在第3頸椎至第4頸椎水平的靶向椎動(dòng)脈。在微導(dǎo)絲引導(dǎo)下，將球囊安裝支架通過(guò)病變定位并釋放后，復(fù)查DSA觀察顱內(nèi)椎動(dòng)脈血供的改善。置入支架的類型包括Apollo(微創(chuàng)醫(yī)療科學(xué)有限公司，中國(guó))、 Endeavor(美敦力公司，愛(ài)爾蘭)、Firebird2 (微創(chuàng)醫(yī)療科學(xué)有限公司，中國(guó))、Palmaz Blue (Cordis Corp.Oosteinde LJ Roden，荷蘭)、Xience V (雅培公司，美國(guó))，根據(jù)治療類型分為藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)和金屬裸支架(bare metal stent，BMS)。根據(jù)術(shù)前椎動(dòng)脈走行，依據(jù)既往研究報(bào)道，椎動(dòng)脈起始段走行彎曲包括走行起伏、彎折、卷曲，其中走行起伏分類為“S”“C”或“Z”形[12]。支架置入術(shù)后椎動(dòng)脈形態(tài)學(xué)的改變由兩名醫(yī)師對(duì)DSA圖像分別進(jìn)行評(píng)定并取得一致結(jié)論。支架置入術(shù)后患者均在臨床醫(yī)師的指導(dǎo)下，規(guī)律進(jìn)行抗血小板聚集藥物治療，即阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d(BMS至少3個(gè)月，DES至少6個(gè)月)，之后采用一種藥物長(zhǎng)期服用[5]。

1.4 CDUS監(jiān)測(cè)

分別采用美國(guó)Philips公司生產(chǎn)的IU-Eilite及日立公司生產(chǎn)的HI VISION Ascendus超聲診斷儀，前者為3.0～9.0 MHz線陣探頭及2.0～5.0 MHz凸陣探頭；后者為4.0～8.0 MHz微凸探頭及1.0～5.0 MHz凸陣探頭。檢查并記錄術(shù)前患側(cè)VAOS段的殘余管徑、原始管徑、收縮期峰值流速(PSV)、舒張期末流速(EDV)及椎間隙段(第4頸椎至第5頸椎間或第3頸椎至第4頸椎間)的PSV、EDV。囑患者分別于術(shù)后1 d、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月及此后每年規(guī)律行CDUS復(fù)查隨訪。隨訪終止時(shí)間為2018年12月31日。隨訪時(shí)測(cè)量并記錄支架的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，具體內(nèi)容與術(shù)前CDUS評(píng)估指標(biāo)一致。為分析椎動(dòng)脈的擴(kuò)張程度對(duì)ISR的影響，計(jì)算椎動(dòng)脈術(shù)后血管內(nèi)徑與術(shù)前原始內(nèi)徑之比(血管擴(kuò)張比)。

1.5 終點(diǎn)事件

所有患者進(jìn)行臨床與CDUS復(fù)查聯(lián)合隨訪。主要終點(diǎn)事件為出現(xiàn)新發(fā)后循環(huán)卒中、心肌梗死及死亡。對(duì)于出現(xiàn)主要終點(diǎn)事件者，詳細(xì)記錄發(fā)生的時(shí)間及相關(guān)臨床資料以供進(jìn)一步分析。次要終點(diǎn)事件：隨訪期內(nèi)出現(xiàn)ISR(狹窄率≥50%)，再狹窄定義為支架內(nèi)PSV≥170 cm/s，狹窄段EDV≥45 cm/s，狹窄段PSV/椎間隙段PSV≥2.7[12]。記錄ISR確診時(shí)間及患者隨訪期內(nèi)出現(xiàn)與ISR相關(guān)的后循環(huán)缺血事件，如眩暈、平衡障礙、復(fù)視等后循環(huán)癥狀或后循環(huán)腦梗死[12]。對(duì)于所有患者是否出現(xiàn)終點(diǎn)事件以在隨訪期內(nèi)最后一次隨訪時(shí)的結(jié)果進(jìn)行認(rèn)定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

兩組椎動(dòng)脈起始段重度狹窄行支架置入術(shù)患者年齡、性別、重度狹窄側(cè)別、糖尿病、高血壓病、吸煙史、后循環(huán)癥狀、后循環(huán)腦梗死的組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。325例患者中位隨訪時(shí)間為14(6，38)個(gè)月，其中ISR占35.7%(116例)，癥狀性ISR發(fā)生率為2.5%(8例)，主要表現(xiàn)為頭暈；應(yīng)用DES和BMS分別為173例(53.2%)和152例(46.8%)；目標(biāo)椎動(dòng)脈存在血管走行彎曲者105例(32.3%)，術(shù)后形態(tài)改變者76例(23.4%)。

表1 兩組椎動(dòng)脈起始段重度狹窄行支架置入術(shù)患者一般資料比較

注：ISR為支架內(nèi)再狹窄；a為t值，b為χ2值

2.2 支架資料比較

兩組支架類型的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；ISR組使用支架的內(nèi)徑大于無(wú)ISR組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組使用支架長(zhǎng)度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組椎動(dòng)脈起始段重度狹窄行支架置入術(shù)患者支架資料比較

注：ISR為支架內(nèi)再狹窄，DES為藥物洗脫支架，BMS為金屬裸支架；a為χ2值，b為t值

2.3 病變椎動(dòng)脈結(jié)構(gòu)特征比較

325例患者中，椎動(dòng)脈走行彎曲發(fā)生率為32.3%(105例)。ISR組椎動(dòng)脈存在血管走行彎曲者比例及支架置入術(shù)前椎動(dòng)脈原始內(nèi)徑均大于無(wú)ISR組，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；余椎動(dòng)脈結(jié)構(gòu)特征的組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 椎動(dòng)脈起始段重度狹窄行支架置入術(shù)后發(fā)生ISR的多因素Cox逐步回歸分析

將單因素分析結(jié)果中P<0.1的支架資料和病變椎動(dòng)脈結(jié)構(gòu)特征參數(shù)進(jìn)行多因素Cox逐步回歸分析，結(jié)果顯示，使用DES是VAOS支架術(shù)后ISR的保護(hù)因素，目標(biāo)椎動(dòng)脈走行彎曲是VAOS支架術(shù)后ISR的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)；術(shù)后血管內(nèi)徑與術(shù)前原始內(nèi)徑之比與發(fā)生ISR無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)。見(jiàn)表4。

2.5 椎動(dòng)脈起始段重度狹窄患者不同類型支架置入術(shù)后發(fā)生ISR的生存曲線分層分析

根據(jù)單因素及多因素Cox逐步回歸分析結(jié)果，對(duì)血管走行彎曲者的ISR累積發(fā)生率進(jìn)行了Kaplan-Meier生存曲線分析，結(jié)果顯示，使用BMS的椎動(dòng)脈走行彎曲者ISR累積發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rankχ2=1.72，P=0.19，圖1a)，使用DES的椎動(dòng)脈走行彎曲者ISR累積發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rankχ2=8.62，P=0.003，圖1b)。

表3 兩組椎動(dòng)脈起始段重度狹窄行支架置入術(shù)患者病變椎動(dòng)脈結(jié)構(gòu)特征比較

注：ISR為支架內(nèi)再狹窄；a為χ2值，b為t值

表4 椎動(dòng)脈起始段重度狹窄行支架置入術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的多因素Cox逐步回歸分析

3 討論

本研究對(duì)VAOS患者支架置入術(shù)后ISR發(fā)生率進(jìn)行分析表明，目標(biāo)椎動(dòng)脈走行彎曲是發(fā)生ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且目標(biāo)椎動(dòng)脈走行彎曲對(duì)DES置入術(shù)后ISR的影響更為明顯。

冠狀動(dòng)脈的生理特性、結(jié)構(gòu)與椎動(dòng)脈類似。因此，現(xiàn)階段對(duì)于VAOS支架置入術(shù)主要采用冠狀動(dòng)脈支架系統(tǒng)，即球囊擴(kuò)張支架系統(tǒng)[3]。早期球囊擴(kuò)張支架均為BMS，但多項(xiàng)研究報(bào)道了應(yīng)用BMS治療VAOS遠(yuǎn)期的ISR發(fā)生率過(guò)高，使得研究者開始質(zhì)疑支架置入術(shù)的遠(yuǎn)期療效[13-16]。隨著21世紀(jì)初DES的出現(xiàn)，有研究開始嘗試應(yīng)用DES治療VAOS[17]。隨后，多項(xiàng)臨床研究結(jié)果證實(shí)，應(yīng)用DES可有效減少遠(yuǎn)期ISR的發(fā)生率[5，18-21]。本研究?jī)山M使用支架類型的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且使用DES是VAOS支架術(shù)后ISR的保護(hù)因素，可有效減少ISR的發(fā)生，與上述研究結(jié)果基本一致。但需要指出的是，本研究同既往的研究均為回顧性研究，因此，對(duì)于應(yīng)用DES可減少VAOS支架置入術(shù)后遠(yuǎn)期ISR的發(fā)生仍需大樣本、前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

既往研究報(bào)道，椎動(dòng)脈起始段走行彎曲發(fā)生率為33.8%～47.2%[8]，本研究結(jié)果顯示為32.3%(105/325)，與文獻(xiàn)報(bào)道相似。ISR組椎動(dòng)脈存在血管走行彎曲者比例大于無(wú)ISR組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[42.2%(49/116)比26.8%(56/209)，P<0.05]，進(jìn)一步行多因素Cox逐步回歸分析顯示，目標(biāo)椎動(dòng)脈走行彎曲是VAOS支架術(shù)后ISR的危險(xiǎn)因素(OR=1.52，95%CI：1.02～2.28，P=0.04)，與既往研究結(jié)論一致[12]。分析其原因可能與以下因素有關(guān)：(1)在進(jìn)行血管成形術(shù)和支架置入術(shù)的操作過(guò)程中，彎曲的椎動(dòng)脈更容易受損傷，繼發(fā)成纖維細(xì)胞和內(nèi)膜過(guò)度增生是導(dǎo)致ISR的重要因素之一[18]。(2)椎動(dòng)脈走行彎曲者行支架置入術(shù)通常會(huì)將起始段彎曲非自然性矯直，而增加支架置入后動(dòng)脈的回縮力，導(dǎo)致發(fā)生ISR的風(fēng)險(xiǎn)增加?；谠摷僭O(shè)，本研究通過(guò)椎動(dòng)脈術(shù)后形變對(duì)ISR影響的分析表明，ISR組與無(wú)ISR術(shù)后椎動(dòng)脈形態(tài)改變的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.290)。分析該結(jié)果的原因可能在于本研究中對(duì)支架術(shù)后目標(biāo)椎動(dòng)脈的形變?yōu)榛仡櫺远ㄐ宰兞?，并未采用可量化的指?biāo)對(duì)術(shù)后形變大小進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。因此，今后可通過(guò)探討可量化的形變指標(biāo)進(jìn)行進(jìn)一步探討。

然而，本研究通過(guò)多因素Cox逐步回歸分析表明，支架的類型和椎動(dòng)脈走行彎曲均為ISR的影響因素。進(jìn)一步通過(guò)Kaplan-Meier分層統(tǒng)計(jì)分析的結(jié)果表明，DES患者中椎動(dòng)脈走行彎曲是ISR發(fā)生的危險(xiǎn)因素。既往冠狀動(dòng)脈支架相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道指出，冠狀動(dòng)脈走行彎曲是藥物涂層支架斷裂的重要因素之一[19-21]。此外，Tang等[9]對(duì)56例VAOS患者行DES置入術(shù)后平均隨訪28個(gè)月，結(jié)果表明，椎動(dòng)脈扭曲與支架斷裂明顯相關(guān)。同時(shí)，有研究描述了DES斷裂的高發(fā)生率可能是導(dǎo)致ISR的主要因素[22-23]。因此，本研究證實(shí)椎動(dòng)脈走行彎曲是DES置入術(shù)后再狹窄的危險(xiǎn)因素，其原因可能與椎動(dòng)脈走行彎曲增加了DES斷裂的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但該結(jié)果仍需要大樣本的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

Zheng等[24]與Chen等[25]均于2018年發(fā)表了置入支架的內(nèi)徑是ISR的影響因素且較小支架內(nèi)徑會(huì)增加ISR的風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，ISR組置入的支架內(nèi)徑大于無(wú)ISR組(P=0.010)，與之前的文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果不一致。并且，本研究通過(guò)測(cè)量椎動(dòng)脈原始內(nèi)徑，證實(shí)ISR組的原始內(nèi)徑大于無(wú)ISR組，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.010)。

既往對(duì)于置入支架的技術(shù)性研究報(bào)道，選擇合適的支架內(nèi)徑和大小是VAOS支架置入術(shù)成功的必要條件[3]。本研究中，所用置入支架的規(guī)格均由經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)師根據(jù)病變的特點(diǎn)進(jìn)行選擇，從支架內(nèi)徑、目標(biāo)椎動(dòng)脈原始內(nèi)經(jīng)的組間統(tǒng)計(jì)結(jié)果證實(shí)所選支架內(nèi)徑與病變特征相對(duì)匹配，隨訪結(jié)果也表明，支架內(nèi)徑并非ISR的影響因素。

術(shù)后血管內(nèi)徑與術(shù)前原始內(nèi)徑之比在一定程度上反映了支架擴(kuò)張與目標(biāo)椎動(dòng)脈內(nèi)徑的匹配程度，為進(jìn)一步研究目標(biāo)血管內(nèi)徑對(duì)ISR的影響，本研究采用超聲監(jiān)測(cè)獲得的術(shù)后血管內(nèi)徑與術(shù)前原始內(nèi)徑之比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明，ISR組與無(wú)ISR組術(shù)后血管內(nèi)徑與術(shù)前原始內(nèi)徑之比(血管擴(kuò)張比)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。分析該結(jié)果的原因可能由于椎動(dòng)脈起始段的解剖位置較深，尤其左側(cè)更為顯著，采用超聲檢測(cè)椎動(dòng)脈的原始內(nèi)徑在技術(shù)操作上存在一定的難度，可能存在測(cè)量誤差。因此，術(shù)后血管內(nèi)徑與術(shù)前原始內(nèi)徑之比對(duì)于支架置入術(shù)后ISR的影響仍需進(jìn)一步采用更精確的測(cè)量方法進(jìn)行研究。

綜上，本研究長(zhǎng)期隨訪觀察顯示， DES可有效減少VAOS支架置入術(shù)后ISR的發(fā)生，且椎動(dòng)脈走行彎曲是支架置入術(shù)后ISR發(fā)生的危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)存在椎動(dòng)脈走行彎曲的VAOS患者的支架選擇提供了重要的臨床依據(jù)。