路智文 李司司 張小曦 呂楠 劉建民 黃清海

腦供血動脈粥樣硬化性狹窄與顱內(nèi)動脈瘤具有相似的發(fā)病機制及危險因素，且二者共患的發(fā)生率為2.3%～7.0%[1]。該類患者同時面臨著缺血和出血的風(fēng)險，其治療先后順序與治療手段亦存在不確定性，故明確載瘤動脈狹窄與動脈瘤破裂風(fēng)險的關(guān)系對于患者的治療意義重大。本研究通過分析合并載瘤動脈狹窄的顱內(nèi)動脈瘤患者的臨床資料，初步探討合并載瘤動脈狹窄的顱內(nèi)動脈瘤破裂風(fēng)險的因素。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性連續(xù)納入2016年6 月至2018年12月海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科收治的顱內(nèi)動脈瘤合并載瘤動脈粥樣硬化狹窄患者52例，其中男17例，女35例；年齡32～93歲，平均(62±12)歲。根據(jù)動脈瘤是否破裂，將52例患者分為破裂組和未破裂組，每組26例。破裂組中男5例，女21例，年齡33～93歲，平均(64±15)歲；未破裂組中男12例，女14例，年齡32～72歲，平均(61±10)歲。本研究方案經(jīng)海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會的審批，患者或其家屬均簽署了知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)顱內(nèi)動脈瘤合并載瘤動脈狹窄經(jīng)DSA證實；(2)囊性顱內(nèi)動脈瘤合并載瘤動脈近端狹窄；(3)狹窄距動脈瘤1 cm以內(nèi)[2]；(4)狹窄性質(zhì)為動脈粥樣硬化。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)梭形、夾層以及假性動脈瘤；(2)非動脈粥樣硬化性狹窄，如動脈夾層、血管炎等；(3)發(fā)生蛛網(wǎng)膜下腔出血48 h以上，無法排除載瘤動脈痙攣者；(4)后循環(huán)動脈瘤、雙側(cè)A1供血的前交通動脈動脈瘤；(5)三維重組后模型質(zhì)量差，無法滿足計算血流動力學(xué)分析的需要。

1.2 研究方法及評價標(biāo)準(zhǔn)

收集兩組患者基線資料，包括年齡、性別、高血壓病、吸煙、糖尿病、腦梗死、是否合并動眼神經(jīng)麻痹、是否多發(fā)動脈瘤以及患者的三維DSA資料，并進行組間比較。對DSA進行三維模型重組，通過計算機軟件對模型進行處理，獲取合并載瘤動脈狹窄的顱內(nèi)動脈瘤的形態(tài)學(xué)及血流動力學(xué)參數(shù)，并進行組間比較。

高血壓?。杭韧懈哐獕翰∈?，或住院時符合《中國高血壓基層管理指南(2014年修訂版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。糖尿?。杭韧刑悄虿∈罚蜃≡簳r符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。吸煙：吸煙量≥1支/d且持續(xù)1年以上[5]。腦梗死：有明確的診斷證明或影像學(xué)資料證實既往發(fā)生過腦梗死。多發(fā)動脈瘤：DSA發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)存在2個或2個以上動脈瘤。動眼神經(jīng)麻痹：排除其他因素外，由后交通動脈動脈瘤所致的同側(cè)眼瞼下垂或眼外肌麻痹或瞳孔對光反射遲鈍(消失)。

1.3 三維重組腦血管模型的建立

1.3.1 網(wǎng)格劃分：應(yīng)用ANSYS ICEM 14.0(ANSYS，美國)血流動力學(xué)軟件，將模型的各部分進行劃分。(1)動脈瘤：以動脈瘤瘤頸為界；(2)載瘤動脈：對于側(cè)壁型動脈瘤，自瘤頸向遠端取對應(yīng)血管直徑的1.5倍至近端瘤頸的部分定義為載瘤動脈；對于分叉部動脈瘤，自瘤頸向分支血管遠端取對應(yīng)血管直徑1.5倍至主干血管末端定義為載瘤動脈；(3)狹窄段血管：最狹窄處及其遠近端各1 mm的正常管徑血管；(4)其他血管：除去動脈瘤、載瘤動脈、狹窄段血管以外的管壁；(5)入口平面；(6)出口平面。各部分定義完成后將模型劃分為(6～10)×105個有限元網(wǎng)格。

1.3.2 邊界條件設(shè)定：參照文獻[6]方法，假定血液為層流狀態(tài)下的牛頓液體，血管壁為剛性、無滑動邊界，血管入口血流條件以一名46歲無既往病史的女性健康志愿者的頸內(nèi)動脈經(jīng)顱多普勒超聲檢查所測量計算的血流速度波形結(jié)果進行設(shè)定，出口條件統(tǒng)一設(shè)定為0 Pa，血液密度(ρ)和黏滯系數(shù)(μ)分別為1 050 kg/m3和0.003 45 Pa·s，每個心動周期0.8 s劃分為800步，每步0.001 s，共模擬兩個心動周期，以獲得較穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。

1.4 血流動力學(xué)參數(shù)的定義

本研究納入的血流動力學(xué)參數(shù)包括：(1)均一化壁面切應(yīng)力(wall shear stress，WSS)，即通過計算動脈瘤WSS與載瘤動脈WSS之比以消除不同個體間的差異，WSS與血液黏稠度、血流量成正比，與管徑成反比[6]；(2)低壁面切應(yīng)力面積比(percentage of low wall shear stress area，LSA)，即動脈瘤壁上低于10%載瘤動脈的平均WSS區(qū)域所占動脈瘤壁面積的百分比[7]。

1.5 形態(tài)學(xué)參數(shù)定義和計算

1.5.1 形態(tài)學(xué)參數(shù)定義：(1)動脈瘤瘤體與載瘤血管的直徑比，即瘤頸平面至瘤頂?shù)淖畲缶嚯x與載瘤動脈直徑平均值的比[8]；(2)動脈瘤的縱橫比，即瘤頸平面至瘤頂?shù)拇怪备叨扰c瘤頸大小的比值[8]；(3)狹窄程度，即以“(1-最狹窄處血管橫截面積)/近端正常直血管橫截面積”作為狹窄程度，比值25%～<50%為輕度狹窄，50%～<70%為中度狹窄，≥70%為重度狹窄[9-10]；(4)狹窄距離是指載瘤動脈最狹窄處至動脈瘤近端瘤頸的距離。

1.5.2 形態(tài)學(xué)參數(shù)計算：為消除測量誤差，動脈瘤瘤體與載瘤血管的直徑比及動脈瘤縱橫比的獲取首先通過GEOMAGIC STUDIO 2012(Geomagic，美國)對動脈瘤模型進行剪裁，得到動脈瘤瘤體、瘤頸平面、載瘤血管出入口截面，再以Matlab 7.0(MathWorks，美國)進行計算。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

破裂組女性患者比例高于未破裂組，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，余基線資料的組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

2.2 影像學(xué)特征及狹窄程度比較

52例患者中，大腦中動脈瘤8例(15.4%)，前交通動脈動脈瘤(對側(cè)A1缺如)1例(1.9%)，頸內(nèi)-脈絡(luò)前動脈瘤2例(3.8%)，頸內(nèi)動脈末段動脈瘤1例(1.9%)，頸內(nèi)-后交通動脈動脈瘤40例(76.9%)。兩組患者載瘤動脈狹窄程度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 血流動力學(xué)及形態(tài)學(xué)參數(shù)比較

破裂組均一化WSS低于未破裂組，LSA和動脈瘤的縱橫比大于未破裂組，組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；兩組狹窄距離、動脈瘤瘤體與載瘤血管的直徑比以及狹窄程度水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表3。

表1 兩組合并載瘤動脈狹窄的顱內(nèi)動脈瘤患者基線資料比較

注：a為t值，b為χ2值

表2 兩組合并載瘤動脈狹窄的顱內(nèi)動脈瘤患者載瘤動脈狹窄程度比較[例(%)]

3 討論

顱內(nèi)動脈瘤的破裂與動脈瘤本身的形態(tài)學(xué)及血流動力學(xué)因素密切相關(guān)，但對于合并載瘤動脈粥樣硬化性狹窄的顱內(nèi)動脈瘤患者，該類因素是否仍適用需要驗證。因此，本研究以合并載瘤動脈粥樣硬化狹窄的顱內(nèi)動脈瘤患者為研究對象，對血流動力學(xué)參數(shù)、形態(tài)學(xué)參數(shù)以及狹窄程度和距離進行分析，初步探討載瘤動脈的狹窄特征對動脈瘤破裂的影響。

有研究顯示，在腦供血動脈粥樣硬化狹窄合并顱內(nèi)動脈瘤患者中，女性患病率更高[1]，可能由于女性患者顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)生率更高[11]。Korja等[12]研究表明，女性是動脈瘤破裂出血的危險因素。存在這種性別差異可能與妊娠和分娩等因素相關(guān)，尤其多次分娩時血流動力學(xué)變化和氧化應(yīng)激可致血管壁薄弱[13]。本研究單因素分析結(jié)果顯示，動脈瘤破裂組女性患者比例高于未破裂組(P<0.05)，與既往研究結(jié)果一致。

血流動力學(xué)與顱內(nèi)動脈瘤破裂出血密切相關(guān)。有研究表明，低WSS與動脈瘤破裂相關(guān)[14]，而Cebral等[15]認(rèn)為高WSS與動脈瘤破裂相關(guān)。研究顯示，LSA較大與動脈瘤破裂相關(guān)[6]。但在計算LSA時需對載瘤動脈進行界定，由于狹窄處的載瘤動脈WSS會明顯增高，參照文獻[6]對載瘤動脈的界定方法可能導(dǎo)致狹窄距離較近患者的載瘤動脈平均WSS升高，從而使動脈瘤LSA降低，故本研究將載瘤動脈近端確定為近端瘤頸處[7]。本研究結(jié)果顯示，與未破裂組比較，破裂組動脈瘤均一化WSS更低而LSA更大，提示血流停滯和復(fù)雜的流場在動脈瘤破裂中發(fā)揮作用，但本研究納入的動脈瘤并非位于同一部位，而不同部位動脈瘤的血流動力學(xué)可存在差異[16]，故WSS和LSA對單一部位動脈瘤破裂風(fēng)險的研究可能更有意義。

動脈瘤的縱橫比、動脈瘤瘤體與載瘤血管的直徑比等形態(tài)學(xué)參數(shù)也與動脈瘤破裂相關(guān)，其中動脈瘤的縱橫比與血流動力學(xué)相關(guān)，在動脈瘤破裂中起重要作用[8]。動脈瘤瘤體與載瘤血管的直徑比是一個綜合參數(shù)，該比值較大的動脈瘤可能具有更復(fù)雜的流場和更低的WSS[17]。本研究結(jié)果顯示，破裂組患者動脈瘤的縱橫比大于未破裂組(P<0.05)，但動脈瘤瘤體與載瘤血管的直徑比組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示較高的動脈瘤縱橫比值可能與動脈瘤破裂有關(guān)，而載瘤動脈狹窄可直接影響動脈瘤瘤體與載瘤血管的直徑比，并且與狹窄程度成正比[8]，故對于載瘤動脈狹窄患者采用瘤體與載瘤血管的直徑比可能不適用于動脈瘤破裂因素的研究。

為避免平面觀測時不同觀測角度對狹窄程度判斷的影響，本研究采用計算機軟件測量最狹窄處的血管橫截面積，使血流動力學(xué)隨狹窄程度變化的對應(yīng)關(guān)系更為精確。同時為避免動脈向遠端延伸時管徑自然變細，故將血管狹窄程度≥25%為納入標(biāo)準(zhǔn)，并界定狹窄段血管為最狹窄處及其遠近端各1 mm的正常管徑血管，以確保狹窄所致的血流動力學(xué)變化能夠作用至鄰近動脈瘤[2]。

載瘤動脈狹窄可通過改變局部血流動力學(xué)而影響動脈瘤。Cho等[18]認(rèn)為，狹窄同側(cè)血管動脈瘤發(fā)生率明顯低于對側(cè)血管，提示狹窄對同側(cè)動脈瘤可能起保護作用。而Antonov等[19]對69例大腦中動脈瘤患者進行研究，表明載瘤動脈狹窄程度及狹窄距離是動脈瘤破裂的危險因素。關(guān)于血流動力學(xué)的研究表明，狹窄程度、狹窄距離可影響分叉部動脈瘤的WSS，因受到狹窄處出射流沖擊，瘤壁WSS隨狹窄程度的增加和距離的減小而升高[20]。Meng等[21]認(rèn)為，增高的WSS可通過介導(dǎo)瘤壁破壞性重塑而致動脈瘤破裂。但本研究兩組狹窄距離、狹窄程度的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，未顯示二者與動脈瘤破裂的關(guān)系，提示動脈瘤WSS可能還受其他因素影響。動脈瘤部位及狹窄處出射流方向是不容忽視的兩個因素，后者不僅受動脈瘤入射角的影響，還受載瘤動脈狹窄形態(tài)的影響。

表3 兩組合并載瘤動脈狹窄的顱內(nèi)動脈瘤患者血流動力學(xué)及形態(tài)學(xué)參數(shù)比較

注：WSS為壁面切應(yīng)力，LSA為低壁面切應(yīng)力面積比，SR為瘤體與載瘤動脈的直徑比，AR為動脈瘤的縱橫比；a為Z值，b為t值

本研究與Antonov等[19]的研究結(jié)果不一致主要由于納入標(biāo)準(zhǔn)存在不同，后者通過連續(xù)收集69例大腦中動脈瘤患者，測量大腦中動脈M1段最狹窄處橫截面積與M1近端橫截面積的比值得到狹窄程度，其均為輕度狹窄，個別患者狹窄程度甚至<10%。本研究結(jié)合了二維腦血管造影及三維重組進行判讀，納入患者均明確合并載瘤動脈狹窄，狹窄程度從輕度至重度不等。Antonov等[19]對納入的69例患者大腦中動脈M1段進行測量，顯示其存在一定程度的狹窄，但并不能準(zhǔn)確反映載瘤動脈局部是否存在動脈粥樣硬化性狹窄。當(dāng)動脈向其末端延伸時，血管直徑會逐漸變細，對于發(fā)出早期顳支的大腦中動脈M1段而言，這種變化更為明顯，而此時測量得到的管徑變小可能會被誤認(rèn)為是輕度同心圓性狹窄。此外，在三維重組過程中去除骨質(zhì)的同時，會不可避免地造成局部血管管徑測量值減小，出現(xiàn)狹窄程度被夸大。上述因素均可能對Antonov等[19]的研究結(jié)果產(chǎn)生影響。

綜上，本研究在對瘤頸近端載瘤動脈狹窄合并顱內(nèi)動脈瘤破裂因素的初步觀察中發(fā)現(xiàn)，女性、高LSA、高動脈瘤縱橫比以及低均一化WSS可能對動脈瘤破裂有影響，由于本研究樣本量較小，考慮檢驗效能偏低故未進一步行多因素Logistic回歸分析，未來可擴大樣本量對合并載瘤動脈狹窄顱內(nèi)動脈瘤破裂的影響因素進行探討。本研究未將合并載瘤動脈狹窄的動脈瘤患者與載瘤動脈正常的動脈瘤患者進行對照研究，且未對同一部位動脈瘤進行觀察。因此，未來可針對這些方面開展相關(guān)研究，本研究結(jié)果尚待大樣本或多中心研究進行驗證。