輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCI)是介于正常老化與阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)之間的一種臨床過渡狀態(tài)。據(jù)統(tǒng)計(jì),每年10%～15%的MCI病人進(jìn)展為AD[1],而同齡健康人群中僅為1%～2%[2]。因此,尋找MCI的精準(zhǔn)生物學(xué)診斷標(biāo)志物,對(duì)于篩選AD高危人群甚至進(jìn)一步預(yù)防AD具有重大意義。

阿爾茨海默病相關(guān)神經(jīng)絲蛋白(AD7C-NTP)由神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生,是一種主要參與神經(jīng)元萌發(fā)和細(xì)胞死亡的跨膜蛋白[3]。前期研究證實(shí),AD7C-NTP在AD病人腦內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)中大量存在,并在其腦內(nèi)選擇性表達(dá)增加,提示腦組織AD7C-NTP與AD的病理改變密切相關(guān)[4]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),AD7C-NTP水平在AD與MCI病人腦組織、腦脊液及尿液中均有不同程度的升高[5-6],并且尿AD7C-NTP水平具有與腦脊液AD7C-NTP水平相似的診斷敏感度和特異度[7]。但相比于腦脊液檢測(cè)的創(chuàng)傷性,尿液檢測(cè)無創(chuàng)且更簡(jiǎn)便,容易在臨床上推廣。雖然尿AD7C-NTP對(duì)AD診斷價(jià)值已經(jīng)越來越明確,但其對(duì)于MCI的診斷價(jià)值目前尚無系統(tǒng)的評(píng)價(jià)和分析。本研究旨在通過Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)尿AD7C-NTP水平對(duì)MCI的臨床診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science 數(shù)據(jù)庫、Ovid全文電子期刊、中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù) (CNKI)、萬方和維普等數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞:輕度認(rèn)知功能障礙、阿爾茨海默病、尿AD7C-NTP。英文檢索詞:mild cognitive impairment, Alzheimer’s disease, Alzheimer-associated urine neuronal thread protein,AD7C-NTP, urinary。所有檢索均截止至2017年8月。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)無法獲取全文或原始數(shù)據(jù),或提供的數(shù)據(jù)無法納入研究;(2)文獻(xiàn)類型屬個(gè)案、綜述、文摘或動(dòng)物試驗(yàn)等基礎(chǔ)研究。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)、數(shù)據(jù)提取 兩名評(píng)論者同時(shí)、獨(dú)立完成文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià),并對(duì)提取數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉核對(duì),意見相佐時(shí),經(jīng)第三方共同探討決定。參照QUADAS診斷性試驗(yàn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的各項(xiàng)研究完成文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)[9-10]。參照提前制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn),并對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行基本信息提取,包括納入文獻(xiàn)、發(fā)表時(shí)間、MCI組與HC組樣本量、平均年齡和性別比、尿AD7C-NTP水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata12.0 版軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。納入的各項(xiàng)研究中尿AD7C-NTP濃度合并效應(yīng)量采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standardized mean difference,SMD) 和95%置信區(qū)間(confience interval,CI)表示,P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)法,計(jì)算I2統(tǒng)計(jì)量并進(jìn)行異質(zhì)性分析。若I2≥50% 提示各研究間異質(zhì)性顯著,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型;若I2<50% 提示各研究間同質(zhì)性較好,則采用固定效應(yīng)模型。同時(shí)采用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚,并進(jìn)行敏感性分析評(píng)估結(jié)果的可靠性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及納入研究基本情況 文獻(xiàn)基本檢索流程見圖1。 最終納入10項(xiàng)研究[6,11-19],所有研究均提供了MCI組和HC組尿AD7C-NTP數(shù)據(jù),其中有一項(xiàng)研究進(jìn)一步提供了進(jìn)展型認(rèn)知功能障礙組(MCI-AD)和穩(wěn)定型認(rèn)知功能障礙組(MCI-S)與HC組尿AD7C-NTP數(shù)據(jù)[12]?？偣?篇英文文獻(xiàn),8篇中文文獻(xiàn)。10項(xiàng)研究基本信息提取結(jié)果見表1。

圖1文獻(xiàn)基本檢索流程圖

2.2 尿AD7C-NTP合并效應(yīng)量 包括MCI-AD組、MCI-S組在內(nèi)的所有MCI組尿AD7C-NTP水平明顯高于HC組,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=96.1%,說明各項(xiàng)研究之間存在較大異質(zhì)性,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析結(jié)果:MCI組與HC組尿AD7C-NTP合并效應(yīng)量SMD=1.840,95%CI:1.134～2.547(Z=5.10,P<0.001)。說明MCI組尿AD7C-NTP濃度明顯高于HC組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見圖2)。

2.3 發(fā)表偏倚分析 尿AD7C-NTP發(fā)表偏倚漏斗圖對(duì)稱,進(jìn)一步Egger’s 檢驗(yàn),結(jié)果顯示P=0.436,說明發(fā)表無偏倚，見圖3。

表110項(xiàng)研究基本信息提取結(jié)果

注：MCI-AD為MCI病人進(jìn)展為AD；MCI-S為穩(wěn)定型MCI

圖2MCI組與HC組尿AD7C-NTP濃度森林圖

圖3尿AD7C-NTP發(fā)表偏倚漏斗圖

2.4 敏感性分析 依次單獨(dú)剔除每項(xiàng)研究后,合并效應(yīng)量仍無明顯改變,說明Meta 分析敏感性較低,結(jié)果穩(wěn)健。

3 討論

AD是老年癡呆最常見類型,由于早期無癥狀或癥狀輕微不被引起重視,通常在病人中晚期才被診斷,導(dǎo)致干預(yù)延遲和干預(yù)效果不理想。因此AD的有效防治寄希望于早期識(shí)別。MCI屬于AD前有癥狀臨床階段,此階段腦組織已出現(xiàn)AD典型神經(jīng)病理變化,被認(rèn)為是AD前驅(qū)狀態(tài),因此早期識(shí)別MCI病人,可作為AD 防治的突破口。

AD病人腦內(nèi)Tau蛋白過度磷酸化引起細(xì)胞骨架損傷時(shí)，會(huì)導(dǎo)致其腦內(nèi)AD7c-NTP水平選擇性增加。體外研究表明，AD7c-NTP在轉(zhuǎn)染神經(jīng)細(xì)胞的過度表達(dá)會(huì)促進(jìn)神經(jīng)炎發(fā)生和細(xì)胞死亡,提示AD7c-NTP的異常表達(dá)與AD神經(jīng)變性相關(guān),而MCI作為AD早期臨床癥狀階段,其腦內(nèi)神經(jīng)病理變化與AD類似。

本次Meta分析全面收集有關(guān)尿AD7C-NTP早期診斷MCI的文獻(xiàn)，結(jié)果提示尿AD7C-NTP水平可以作為診斷MCI的一個(gè)重要生物學(xué)指標(biāo)，但仍存在一定局限性。首先,本次Meta分析納入尿AD7C-NTP水平對(duì)MCI診斷價(jià)值的研究存在較大的異質(zhì)性,應(yīng)該進(jìn)行亞組分析或Meta回歸分析以進(jìn)一步探索異質(zhì)性來源,但由于研究中相關(guān)數(shù)據(jù)不齊全(如病人性別、病人年齡及試驗(yàn)檢測(cè)方法等),故未進(jìn)行相關(guān)分析,亦尚未明確異質(zhì)性來源。我們認(rèn)為,由于各納入研究人群地域、年齡、性別比例以及各研究檢測(cè)方法不相同,可能會(huì)導(dǎo)致異質(zhì)性存在。其次,提供靈敏度和特異度等相關(guān)數(shù)據(jù)的研究較少或者提供了部分相關(guān)數(shù)據(jù)但不齊全,因此本研究未能根據(jù)尿AD7C-NTP診斷MCI臨界點(diǎn)統(tǒng)計(jì)出合并靈敏度、特異度等相關(guān)效應(yīng)指標(biāo)。第三,雖然進(jìn)行了文獻(xiàn)的全面檢索,但最終只納入了10項(xiàng)研究,樣本量大小亦可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。再者,本研究文獻(xiàn)檢索局限于中英文2種語種,且納入研究的質(zhì)量參差不齊,可能會(huì)造成一定的潛在偏倚。因此,未來仍需加大更高質(zhì)量的大樣本多中心臨床對(duì)照研究來評(píng)判尿AD7C-NTP對(duì)MCI的診斷效能,同時(shí)增加靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值等效應(yīng)指標(biāo)作為評(píng)判指標(biāo),并且減少研究中性別、年齡等差異,統(tǒng)一檢測(cè)方法,從而減少異質(zhì)性來源。

綜上所述,本研究結(jié)果提示尿AD7C-NTP檢測(cè)可作為診斷MCI的一種簡(jiǎn)易手段,在臨床是值得推廣,但由于本次研究存在以上局限性,故上述結(jié)論仍需進(jìn)一步試驗(yàn)加以證實(shí)。