許雯

抗艾滋病藥物研發(fā)有了新靶點。近日，中國學(xué)者發(fā)現(xiàn)人類細胞中的一種新型抗艾滋病毒蛋白PS-GL-1。它有多重抗病毒功能，可抑制艾滋病毒DNA復(fù)制，并抑制新生病毒顆粒的新一輪感染。這有望成為抗艾滋病毒藥物開發(fā)的新方向。課題組負責(zé)人接受新京報記者采訪時表示，研究團隊正在基于此項研究成果，進行小分子藥物篩選。如進展順利，三到五年可進行到臨床前試驗階段。

新型抗艾滋病毒蛋白“萬里挑一”

該項研究成果由清華大學(xué)藥學(xué)院譚旭課題組與復(fù)旦大學(xué)周峰課題組、美國喬治梅森大學(xué)吳云濤課題組合作發(fā)現(xiàn)。

譚旭告訴記者，該研究首次發(fā)現(xiàn)并證實了PSGL-1是一個具有全新抗病毒機制的抗艾滋病毒蛋白。它具有多重抗病毒功能，包括抑制艾滋病毒DNA復(fù)制和抑制新生病毒顆粒的新一輪感染。

研究團隊通過比較人體免疫細胞感染艾滋病毒前后的細胞蛋白水平，在總共鑒定出的大約14000種蛋白中，找到了近千個蛋白有顯著變化。然后，通過與其他多個數(shù)據(jù)庫比對，篩選出在艾滋病毒侵染中功能未知的蛋白PSGL-1。

在這項最新的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)高水平的PSGL-1能夠抑制病毒感染前期的DNA合成。更重要的是，在新產(chǎn)生的病毒釋放時，PS-GL-1能被一并包裹到釋放的病毒中，從而進一步并更強烈地抑制新一輪的病毒感染。

有望成為抗艾藥物研發(fā)新方向

這并非人類首次發(fā)現(xiàn)抗病毒蛋白。近十多年來，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了病毒宿主細胞中的幾個抗病毒蛋白。這類蛋白在一定條件下，能從艾滋病毒生活周期的各個階段抑制病毒復(fù)制。

但“道高一尺，魔高一丈”。艾滋病毒也進化出了相應(yīng)的拮抗機制，幾乎每種蛋白都能夠被艾滋病毒的一種輔助蛋白“盯梢”，例如，APOBEC3G會被Vif蛋白降解。通過降解這些蛋白，艾滋病毒巧妙地避開了天然免疫系統(tǒng)，最終成功地感染細胞并完成復(fù)制。

PSGL-1也不例外?！敖苹钡陌滩《就ㄟ^其附屬蛋白Vpu，對PSGL-1進行結(jié)合并促進PSGL-1的降解，從而逃逸PSGL-1的抗病毒功能，使PSGL-1“武功盡廢”。

這次的研究發(fā)現(xiàn)，為艾滋病藥物研發(fā)提供了新的靶點。譚旭透露，目前研究團隊正在篩選小分子藥物：“如果有一個小分子化合物能夠抑制艾滋病毒蛋白，讓它無法破壞抗病毒蛋白，就可以把抗病毒蛋白拯救出來，讓它重新發(fā)揮抗病毒的功能，這樣有可能找到非常有效的新型抗艾滋病藥物?！?/p>

人體試驗至少需要七八年時間

對話：課題組負責(zé)人、清華大學(xué)藥學(xué)院研究員譚旭

談新發(fā)現(xiàn)可抑制新生病毒下一輪感染

新京報：研究過程大概是怎樣的？

譚旭：研究是2014年回國后開始的，歷時五年。這次的發(fā)現(xiàn)，為艾滋病藥物研發(fā)提供了新的靶點，另外也能幫我們理解人體免疫系統(tǒng)是如何干預(yù)病毒的、防御機制是如何運作的，對其他病毒的研究也有借鑒作用。

杭病毒蛋白功能非常強大，艾滋病毒沒辦法繞過它，必須進化出破壞的機制，把它清除掉，要不然病毒就無法復(fù)制和生存。如果有一個小分子化合物能夠抑制艾滋病毒蛋白，讓它無法破壞抗病毒蛋白，就可以把杭病毒蛋白拯救出來，讓它重新發(fā)揮杭病毒的功能，這樣有可能找到非常有效的新型杭艾滋病藥物。

研究成果發(fā)表后，接下來我們要進行小分子藥物的篩選，希望能找到，找到就可以申請專利，然后進一步轉(zhuǎn)化。快的話，三五年走到臨床前階段，等到人體試驗至少要七八年。

新京報：新發(fā)現(xiàn)和“雞尾酒療法”有什么不同？

譚旭：有很好的互補作用，但機制完全不一樣?！半u尾酒療法”的藥物絕大多數(shù)都是作用于病毒本身，艾滋病毒很容易突變，產(chǎn)生杭藥性。

而以杭艾滋病毒蛋白為靶點的藥物，是作用于宿主細胞蛋白，也就是人體自身細胞，如果研發(fā)成功，可能不容易產(chǎn)生抗藥性。

新京報：科學(xué)家也發(fā)現(xiàn)過其他類型的抗艾滋病毒蛋白？

譚旭：對，每一種發(fā)現(xiàn)都是很重要的，都提供了新的杭病毒靶點。不過，以前發(fā)現(xiàn)的蛋白一般是抑制病毒生活周期的某一步，而這次發(fā)現(xiàn)的PSGL-1蛋白有多重杭病毒功能，既可以抑制早期病毒基因的合成，也可以抑制后期新生病毒下一輪的感染能力。

抑制新生病毒進行下一輪感染，這個能力特別強大。PSGL-1蛋白相當(dāng)于“特洛伊木馬”，潛伏到新的艾滋病毒顆粒里面去，讓病毒子子孫孫都受到抑制作用。

談文滋病研究

難點在于艾滋病毒高度變異性

新京報：目前全球艾滋病毒研究的主要方向是什么？

譚旭：現(xiàn)在艾滋病毒研究有兩個主要方向，一是尋找新的杭病毒藥物，根治艾滋病;另一個方向就是尋找艾滋病疫苗，預(yù)防艾滋病。

現(xiàn)有的組合治療藥物（雞尾酒療法）能很大程度上緩解病人的癥狀但是無法根治艾滋病，而且患者終身服藥.有產(chǎn)生杭藥性的風(fēng)險，如果產(chǎn)生杭藥性，現(xiàn)有藥物就沒用了。

最關(guān)鍵的是，現(xiàn)有藥物無法根治艾滋病，所以我們希望能找到新的更好的艾滋病治療藥物?，F(xiàn)在不敢說，艾滋病有可能會治愈。但就像很多其他病一樣，老的藥可能慢慢失效，所以需要開發(fā)新藥。我們也在研究其他方法，看能不能直接治愈艾滋病，困難還是蠻大的。

新京報：對艾滋病毒的研究難點在哪里？

譚旭：研究的主要難點在于艾滋病毒變異特別快，很容易對現(xiàn)有藥物產(chǎn)生杭藥性，對現(xiàn)有杭體或疫苗，病毒也可通過改變自身，逃逸免疫作用。

原本，杭體可以通過病毒表面的蛋白等識別艾滋病毒，就像一個鎖配一把鑰匙，但如果鎖的形狀經(jīng)常改變，鑰匙就開不了這把鎖。艾滋病毒能不停偽裝自己，讓免疫系統(tǒng)認不出它，這就是為什么疫苗這么難開發(fā)。

同時，艾滋病毒攻擊人體免疫系統(tǒng)，不斷破壞患者體內(nèi)的免疫細胞，使患者喪失免疫功能，這進一步削弱了人體免疫系統(tǒng)的“戰(zhàn)斗力”。

艾滋病毒是個很“聰明”的病毒。它善變，進化也快。我們越研究越覺得它有很多“聰明”的機制，可以逃逸人體免疫系統(tǒng)。這也是根治或者預(yù)防艾滋病毒的困難所在。

此外，艾滋病毒在國內(nèi)是安全等級比較高的病毒，需要有一定的實驗條件才能研究，這也是很多實驗室存在困難的地方。

談新技術(shù)應(yīng)用

基因編輯10年內(nèi)或可用于艾滋病臨床治療

新京報：你認為，下一步艾滋病研究的方向會是什么？

譚旭：艾滋病毒研究還有很多路要走，艾滋病研究這么多年，不光是開發(fā)出了30多種藥物，把艾滋病從致命的疾病，變成“慢性病”，吃藥就能維持正常生活。

另外，艾滋病研究對整個生物醫(yī)藥科學(xué)也產(chǎn)生了深遠影響，開發(fā)出了很多的技術(shù)，比如分子生物學(xué)的研究工具，加深了對我們自身免疫系統(tǒng)的了解，對整個生物醫(yī)學(xué)的進展有非常大的促進作用。這些不能僅僅通過研發(fā)了多少個藥來衡量，它對整個生物醫(yī)藥的推動是貢獻非常大的，其中也涌現(xiàn)出了好幾個諾貝爾獎。

新京報：現(xiàn)在生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展，會不會反過來促進艾滋病毒研究的進展？

譚旭：對，像基因編輯技術(shù)，有很多科學(xué)家都想把它用于艾滋病研究，把艾滋病毒的基因進行突變，把病毒給清除掉。基因編輯是現(xiàn)在非?；钴S的領(lǐng)域，我相信，不到10年，這項技術(shù)有可能應(yīng)用到臨床治療艾滋病。

基因編輯技術(shù)是雙刃劍，作為一個強大的工具有可能被濫用，需要生物醫(yī)學(xué)專家和真正了解的人制訂規(guī)范，在好的規(guī)范約束下，它可以成為造福人類的利器。