李海霞 田方圓 石宇 徐珽 蔣學(xué)華,*

(1 四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都 610041；2 四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，成都 610041)

細菌性陰道病(bacterial vaginosis, BV)是一種多細菌性生物失調(diào)所致的混合感染，是陰道疾病最常見的形式，也是世界范圍內(nèi)陰道分泌物最常見的原因[1]。在全球范圍內(nèi)，生育年齡女性患BV的概率約為女性的5%～70%；在美國，14～49歲的婦女中約有30%受到影響[2]。我國是人口基數(shù)最大的國家，女性患BV的概率和群體在世界上占有一定的比例，Li等[3]報道安徽省農(nóng)村已婚育齡婦女BV的患病率為11.99%(6391/53286)，其中月經(jīng)周期超過35d、月經(jīng)不足3d、痛經(jīng)以及使用宮內(nèi)節(jié)育器等可能更容易引起B(yǎng)V的發(fā)生。同時，BV與許多并發(fā)癥有關(guān)，包括早產(chǎn)、胎膜早破、妊娠晚期流產(chǎn)、艾滋病毒感染以及其他性傳播感染等[4]，特別是未經(jīng)治療的BV可增大上述并發(fā)癥的患病率，因此關(guān)注BV的治療對女性的健康發(fā)展具有重大的意義。

硝基咪唑類藥物治療BV具有明顯的積極效果，其中根據(jù)多劑量方案口服或局部給藥的甲硝唑一直是治療BV的黃金標(biāo)準(zhǔn)，其主要治愈率為60%～70%，而且長期隨訪(超過4周)顯示70%的復(fù)發(fā)率[5]；而替硝唑是一種相對較新的硝基咪唑衍生物，其抗菌活性優(yōu)于甲硝唑，同時廣泛應(yīng)用于BV。但是目前沒有相關(guān)研究專門報道替硝唑與甲硝唑比較治療BV療效和不良反應(yīng)的情況，以至于對兩者之間的療效大小沒有統(tǒng)一的認(rèn)識。因此，本研究采用Meta分析方法，對替硝唑與甲硝唑比較治療BV的療效和安全性進行評價，以期為臨床合理用藥和實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

國內(nèi)外公開發(fā)表的中、英文隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)。1.1.2 研究對象

有婦科檢查證據(jù)，臨床明確診斷為BV的女性患者(年齡≥18歲)，不限病程和隨訪時間。診斷標(biāo)準(zhǔn)符合Amsel的標(biāo)準(zhǔn)[6]，即首先患者需滿足陰道分泌物內(nèi)存在線索細胞，再者符合下列至少2項臨床特征者即可診斷為BV：(1)氨試驗結(jié)果呈陽性；(2)患者陰道分泌物的pH值大于4.5；(3)陰道中分泌有均質(zhì)乳白色的分泌物。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗組為替硝唑治療，對照組單用甲硝唑或甲硝唑不同給藥方式聯(lián)合治療。不限制兩組藥物治療的藥物制劑類型、給藥方式(口服、頓服、陰道給藥)、劑量和次數(shù)。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

①治愈率，治愈率=治愈例數(shù)/總例數(shù)×100%；②復(fù)發(fā)率；③不良反應(yīng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非中、英文文獻；②分析數(shù)據(jù)以及全文無法獲取的文獻；③無隨機對照或不符合干預(yù)措施的文獻；④內(nèi)容重復(fù)的文獻；⑤妊娠期、哺乳期或最近2個月內(nèi)接受過分娩或流產(chǎn)的婦女；⑥合并肝腎功能障礙、生殖器炎癥或生殖器惡性腫瘤；⑦合并嚴(yán)重心血管疾病、糖尿病或精神異常者；⑧過去2周內(nèi)接受過抗菌藥物的治療以及陰道沖洗；⑨對甲硝唑或替硝唑過敏者。

1.2 文獻檢索策略

以“甲硝唑”、“替硝唑”、“細菌性陰道病/細菌性陰道炎”為中文檢索詞，“metronidazole”“tinidazole”、“bacterial vaginosis”、“randomized controlled trial”等為英文檢索詞，計算機檢索維普(VIP，1989年—2018年5月)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM，1978年—2018年5月)、中國知網(wǎng)(CNKI，1979年—2018年5月)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Database，1900年—2018年5月)、PubMed(1978年—2018年5月)、EMbase(1974年—2018年5月)、The Cochrane Library(2018年第5期)，搜集關(guān)于替硝唑和甲硝唑?qū)Ρ戎委烞V的RCT。同時通過百度百科、谷歌學(xué)術(shù)等其他資源補充相關(guān)文獻。以PubMed數(shù)據(jù)庫為例，具體檢索式見圖1。

1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風(fēng)險評價

圖1 PubMed的檢索式Fig.1 PubMed search of the formula

由2名研究人員根據(jù)事先擬定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)條目獨立進行文獻檢索，用Endnote軟件進行重復(fù)文獻剔除，然后對擬符合的文獻進行資料和數(shù)據(jù)提取并交叉核對。如有分歧，則交由第三方或者兩者協(xié)商處理。必要時與原文作者聯(lián)系獲取詳細的數(shù)據(jù)或者信息。資料提取主要包括納入RCT的基本信息(作者、發(fā)表時間、國籍等)；患者的基本情況(年齡、病程等)；干預(yù)措施的具體細節(jié)(藥物、劑量、方式以及療程等)；結(jié)局指標(biāo)(治愈率、復(fù)發(fā)率以及不良反應(yīng))；以及偏倚風(fēng)險評價的6個關(guān)鍵要素。采用Cochrane手冊5.1.0[7]推薦的偏倚風(fēng)險評價工具對納入研究的RCT的隨機方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、是否選擇性報告研究結(jié)果以及是否存在其他偏倚風(fēng)險等關(guān)鍵偏倚因素進行評價。

1.4 統(tǒng)計分析

采用RevMan5.3軟件進行Meta分析，檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。二分類變量資料采用相對危險度(RR)作為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)性變量資料則使用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)指標(biāo)，以95%可信區(qū)間(CI)為區(qū)間估計。根據(jù)結(jié)合χ2檢驗和I2的大小分析判斷納入研究結(jié)果間有無異質(zhì)性(檢驗水準(zhǔn)為α=0.1)，如P＜0.10，I2≥50%，首先對異質(zhì)性來源進行分析并排除后，采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)分析。對有明顯臨床異質(zhì)性的RCT進行亞組分析或敏感性分析，或只進行描述性分析。反之，則各研究結(jié)果間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，可以采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)分析。采用倒漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

初檢共獲得192篇相關(guān)文獻，經(jīng)過篩選，最終納入18個符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT[8-25]。文獻篩選流程及結(jié)果見圖2。

圖2 文獻篩選流程及結(jié)果Fig.2 Literature screening process and results

2.2 納入研究的基本特征

納入18個RCT，總的樣本量為2425例，其中替硝唑組患者1291例，甲硝唑組患者1134例，兩組比例為1.1:1。其中1項[9]研究報道了替硝唑聯(lián)合安慰劑與甲硝唑?qū)Ρ戎委烞V的情況；5項研究[12-14,16,25]報道了甲硝唑口服給藥聯(lián)合陰道給藥與替硝唑?qū)Ρ戎委烞V的情況。納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險評估

在18個RCT研究中，有2項研究[9,25]使用隨機數(shù)字表法，2項研究[8,24]使用計算機隨機法，6項研究[8-9,14-15,23-24]對研究者或結(jié)果測量者實施盲法，納入文獻的質(zhì)量較高，產(chǎn)生偏倚的風(fēng)險較低，見表2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 治愈率

16個RCT[12-15]報道了治愈率，共1914例患者。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：替硝唑治療BV明顯優(yōu)于甲硝唑，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.13,95%CI(1.08，1.17),P＜0.00001](圖3)。

2.4.2 復(fù)發(fā)率

6個RCT[12-16,24]報道了復(fù)發(fā)率，共1022例患者。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：替硝唑治療BV后復(fù)發(fā)率明顯低于甲硝唑，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.65, 95%CI(0.53，0.80),P＜0.0001](圖4)。

2.4.3 不良反應(yīng)

12個RCT[12-15,17-23,25]報道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，共1375例患者。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：替硝唑治療BV的不良反應(yīng)少于甲硝唑，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.60, 95%CI(0.49，0.74),P＜0.00001](圖5)。

2.4.4 發(fā)表偏倚

對替硝唑與甲硝唑?qū)Ρ戎委烞V的治愈率進行“漏斗圖”分析，結(jié)果顯示研究數(shù)據(jù)主要分布在中上部且較均勻，表明納入的RCT潛在的發(fā)表偏倚可能性較小(圖6)。

3 討論

細菌性陰道病是女性生殖道感染中常見的疾病，并在臨床上表現(xiàn)為異常惡臭的陰道分泌物。與BV相關(guān)的常見厭氧病原體是陰道加德納菌，普雷沃菌種，Mobiluncus種，人型支原體和陰道毛滴蟲[26]。BV的發(fā)病機制尚不明確，現(xiàn)在主要認(rèn)為是由陰道加德納菌數(shù)量的增加或陰道加德納菌和陰道阿拖波菌增加或者陰道乳酸菌數(shù)量減少引起[27]。替硝唑同甲硝唑一樣，均屬于硝基咪唑類抗微生物劑，前者是后者的新型衍生物，均是治療BV的常見藥物。甲硝唑半衰期短，劑型多樣，主要以口服給藥為主，一般每天需要3次給藥，治愈率不到80%，同時長期隨訪顯示高于50%的復(fù)發(fā)率，因此需要持續(xù)給藥或者頻繁給藥，這就可能會降低患者的依從性，從而增加了不完全治愈和復(fù)發(fā)的風(fēng)險；而替硝唑的半衰期為12～14h，是甲硝唑的1.6倍，具有較長的半衰期，并且組織中維持的抗微生物血漿濃度足以允許每天1～2次給藥，對各種致病厭氧菌和滴蟲均有顯著的殺滅作用，其抗菌活性是甲硝唑的2～4倍[28-29]，顯然替硝唑的動力學(xué)特征明顯優(yōu)于甲硝唑。有研究[30]表明，替硝唑?qū)Ρ燃紫踹蚰軌蝻@著提高BV患者療效，促進患者更快地恢復(fù)健康；但是Armstrong等[31]報道，替硝唑與甲硝唑兩者療效相當(dāng)。因此，這兩種藥物治療BV的有效性強弱沒有得到一致認(rèn)同?；诖耍疚牟捎肕eta分析方法對相關(guān)研究進行分析評價，結(jié)果表明：與甲硝唑相比，替硝唑治療BV的臨床治愈率明顯提高，痊愈后復(fù)發(fā)率較低，不良反應(yīng)較少，主要表現(xiàn)為口腔金屬味、口干、惡心嘔吐、頭痛頭暈、腹瀉等，通常是輕度和自限性的，停藥后反應(yīng)消失，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險評估Tab.2 Bias risk assessment of included studies

圖3 替硝唑與甲硝唑治愈率的Meta分析圖Fig.3 Meta-analysis of cure rates for tinidazole vs metronidazole

圖4 替硝唑與甲硝唑復(fù)發(fā)率的Meta分析圖Fig.4 Meta-analysis of relapse rates of tinidazole vs metronidazole

圖5 替硝唑與甲硝唑不良反應(yīng)的Meta分析圖Fig.5 Meta-analysis of adverse effects of tinidazole vs metronidazole

圖6 替硝唑與甲硝唑治愈率的漏斗圖Fig.6 The funnel plot of cure rates for tinidazole vs metronidazole

本文研究的局限性主要是：①語種僅限中英文，未對其他語種進行檢索，納入的RCT數(shù)量少且質(zhì)量水平不高，樣本量少，結(jié)論的確定性證據(jù)尚不充分；②偏倚風(fēng)險的評價中，大多數(shù)RCT研究未對隨機方法、分配隱藏、盲法(患者/研究者)等重要因素進行描述或者只是簡單提起而未進行具體闡述，這就可能產(chǎn)生不同程度的偏倚；③納入的RCT干預(yù)措施藥物的劑量、給藥方式、次數(shù)不完全相同，可能導(dǎo)致差異性。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)表明，替硝唑治療細菌性陰道病的有效性和安全性明顯優(yōu)于甲硝唑，能夠提高臨床療效，具有較好的安全性，有助于提高患者的生活質(zhì)量，促進和諧醫(yī)患關(guān)系的構(gòu)建。鑒于納入的RCT質(zhì)量和樣本量偏低，上述結(jié)論仍需開展方案設(shè)計合理以及方法學(xué)嚴(yán)密的高質(zhì)量研究進行驗證。