陶興茹 陳海燕 裴保方 段彥彥 馬姝麗

(鄭州大學附屬兒童醫(yī)院、河南省兒童醫(yī)院、鄭州兒童醫(yī)院藥學部，鄭州 450000)

新生兒由于各器官發(fā)育還不完善，在生理、病理各方面不斷變化，藥物在體內的處置過程受早產、胎齡、日齡、體質量和血清肌酐水平等因素的影響[1]。由于常用的藥物多數無新生兒用法用量，這一特殊群體的用藥往往是臨床醫(yī)師的難題。萬古霉素是目前治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌(MRSE)和耐藥腸球菌所致重癥感染的首選藥物[2]。新生兒時期常見的感染性疾病有新生兒敗血癥、新生兒肺炎和新生兒細菌性腦膜炎，其主要致病細菌之一是葡萄球菌[3]。因此，萬古霉素在新生兒感染性疾病治療中占有重要地位。一般認為成年患者腎毒性增加與萬古霉素高血藥濃度相關[4]，但對于新生兒來說，更高的萬古霉素谷濃度與腎毒性是否相關研究尚少。近年來國外已有評價不同萬古霉素血藥濃度的療效和安全性的報道[5-7]，由于種族存在差異，這些研究結果是否適于國內還不一定。因此，本文評價萬古霉素不同血藥濃度對新生兒腎毒性的影響，為萬古霉素在新生兒的應用提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

我院2014年7月1日－2015年6月30日期間收治的應用萬古霉素治療(≥3d)的患兒，滿足以下條件：至少準確測定一次萬古霉素血藥濃度(TDM)。排除標準：(1)病歷資料不完整者；(2)治療前即存在肝腎功能異常的患兒；(3)接受腎臟替代治療。萬古霉素相關腎毒性的判定標準采用文獻[8]報道。

1.2 給藥方法及血藥濃度測定方法

給藥方案一般感染每次10～15mg/kg，7d內的新生兒q12h給藥，出生7～28d的新生兒q8h給藥，但是，新生兒重癥感染時，按照說明書用藥療效不好，經醫(yī)院批準，對于嚴重復雜的感染臨床可以給予超說明書用藥，即每天60mg/kg。給藥途徑均靜脈泵入。所有患兒均在給藥5～7次后，再次給藥前采血，血樣處理按試劑盒說明書方法操作。使用美國雅培公司的AXSYM型熒光偏振免疫儀和相應試劑盒，采用熒光偏振免疫分析法按標準操作規(guī)范測定萬古霉素的血藥濃度。

1.3 分組標準

根據萬古霉素谷濃度監(jiān)測結果把新生兒分為A、B、C 3組，其中A組：谷濃度＜10μg/mL，B組：谷濃度為10～20μg/mL，C組：谷濃度＞20μg/mL。

1.4 資料收集

通過查閱電子病歷資料，獲取臨床相關信息，包括患兒年齡、性別、臨床診斷、萬古霉素用藥劑量、用法、療程、血藥濃度監(jiān)測結果、生化檢查、病情轉歸等，對相關數據進行統(tǒng)計分析。

1.5 統(tǒng)計學處理

_采用SPSS 17.0軟件進行數據處理。計量資料用(±s)表示，t檢驗進行比較。計數資料用率或構成比表示，采用χ2或Fisher精確檢驗，以P＜0.05判斷組間差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果與分析

2.1 患者基本情況

抽取應用萬古霉素的新生兒病例共247例，共納入符合標準的111例，其中男性70例，女性41例；平均住院天數(27.8±10.6)d。萬古霉素血藥谷濃度＜10μg/mL的48例(A組)，10～20μg/mL的40例(B組)，＞20μg/mL的23例(C組)，萬古霉素日劑量、使用療程、治療前體重、胎齡、日齡等以上3組之間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表1。

2.2 患兒萬古霉素血藥濃度及血清肌酐水平監(jiān)測結果

對使用萬古霉素治療前后血肌酐進行監(jiān)測，評價用藥后是否引起腎毒性，結果顯示有13例(11.71%)患兒出現了萬古霉素相關性腎損傷，其中A組2例、B組3例、C組8例。本研究111例應用萬古霉素的患兒，治療前平均血肌酐為(38.54±17.39)μmol/L，治療后為(43.69±20.50)μmol/L，治療后的平均血肌酐比治療前有所升高，但無顯著性差異。其中A組患兒治療前后血肌酐變化不大；但B組和C組新生兒在治療后其血肌酐明顯增加，與A組均存在顯著性差異(P＜0.01)。治療過程中腎功能損傷發(fā)生率C組明顯高于A組和B組；說明C組的腎損害程度明顯大于A組和B組。但治療結束時111例患兒的血肌酐結果均恢復正常。具體檢測結果見表2。

3 討論

萬古霉素屬糖肽類抗菌藥物，是目前臨床治療MRSA、MRSE和耐藥腸球菌所致重癥感染的首選藥物[9]。為避免金黃色葡萄球菌對萬古霉素耐藥性的發(fā)生，指南[10-11]顯示，為達到治療效果，萬古霉素谷濃度值應維持在10～15μg/mL范圍內，對復雜性感染的患者萬古霉素濃度應維持在15～20μg/mL。文獻[12]報道萬古霉素谷濃度和相關腎毒性的發(fā)生率之間具有良好的正相關性，可以用谷濃度作為監(jiān)測萬古霉素相關腎毒性參數。因此本文將萬古霉素血藥濃度10μg/mL和20μg/mL作為分界將患兒分為3組。

表1 患兒基礎資料Tab.1 Demographic data of children

表2 患兒血肌酐水平Tab.2 Serum creatinine concentrations in children

由于萬古霉素治療窗窄，van Hal等[13]對高谷濃度與腎毒性關系進行了系統(tǒng)回顧性分析，研究發(fā)現谷濃度大于15μg/mL是引起腎毒性發(fā)生的獨立危險因素。其中谷濃度低于10μg/mL時的腎毒性發(fā)生率一般低于10%；谷濃度范圍在10～20μg/mL時的腎毒性發(fā)生率約在10～20%之間；而谷濃度超過20μg/mL時，其值可超過30%。Lodise等[14]研究結果示，當谷濃度＞20μg/mL和在10～20μgmL之間時，萬古霉素相關腎毒性發(fā)生率分別為33%和21%。當萬古霉素谷濃度低于10μg/mL時的腎毒性發(fā)生率為5%。本研究中萬古霉素谷濃度低于10μg/mL和10～20μg/mL的患兒腎損傷發(fā)生率分別為4.17%和7.5%，當萬古霉素血藥濃度超過20μg/mL時，腎損傷發(fā)生率為34.78%，即提示當萬古霉素血藥谷濃度大于20μg/mL時，腎損傷發(fā)生的風險明顯增加。

目前，為研究萬古霉素血藥濃度與腎毒性的關系，不少研究在尋找萬古霉素發(fā)生腎毒性的谷濃度折點。由于研究人群與方法有差異，得出的谷濃度折點也不一致。目前報道的谷濃度的折點有28μg/mL[15]、16μg/mL[16]、15μg/mL[17]、14μg/mL[18]。當谷濃度大于以上折點時，其萬古霉素相關腎毒性發(fā)生率明顯升高。本研究有13例發(fā)生腎毒性，特別是谷濃度＞20μg/mL的病例中有8例發(fā)生腎毒性。有研究[19]報道腎毒性并不會增加患者的住院天數，但大部分[17]患者肌酐水平在出院前恢復到正常，本研究111例患兒治療結束后血肌酐均恢復至正常，這也說明萬古霉素引起的腎損傷是可逆的。

本研究結果表明萬古霉素腎毒性發(fā)生率在谷濃度＞20μg/mL組明顯高于谷濃度＜10μg/mL和10～20μg/mL組，但在低谷濃度組腎損傷也有發(fā)生，即萬古霉素給藥劑量與谷濃度之間線性關系不是很好，這就提醒臨床新生兒應用萬古霉素時需嚴格監(jiān)測血藥濃度及不良反應。